综述：tRNA衍生物片段及其修饰在阿尔茨海默病发病机制和治疗中的作用

《Molecular Neurobiology》：Role of tRNA-Derived Fragments and Their Modifications in the Pathogenesis and Treatment of Alzheimer’s Disease

tRNAs及其衍生物tRFs在阿尔茨海默病中的功能变化与化学修饰异常，影响基因表达和蛋白质合成。

　　

摘要

转移RNA（tRNA）是一类重要的非编码RNA，近年来在神经退行性疾病的研究中成为了热点。tRNA的生物学功能依赖于精确的加工和复杂的化学修饰。在加工过程中，tRNA不仅会产生用于蛋白质合成的功能性tRNA，还会生成tRNA衍生物片段（tRFs），这些片段在基因表达调控中发挥作用。此外，tRNA的碱基或磷酸骨架上还会发生一系列化学修饰，如甲基化。在阿尔茨海默病（AD）的发病过程中，研究人员观察到tRFs的丰度和修饰模式都发生了显著变化。本综述总结了tRFs及其化学修饰在AD中的作用和调控机制，并整合了关于潜在tRF靶基因的研究成果，以期为AD的发病机制提供新的见解。证据表明，不同的tRFs通过与特定靶标的相互作用来调控基因表达。例如，AS-tDR-011389通过结合到CaMK2N1的3′非翻译区来上调其表达，这提示它可能通过调节钙稳态来影响AD的进程，因为CaMK2N1参与钙信号传导。此外，tRF5-ProAGG通过预测的tRF5-mRNA配对和qRT–PCR验证被证明可以靶向SV2B。SV2B表达的失调表明，tRF5-ProAGG可能会影响突触小泡的运输和突触可塑性，从而影响AD中的神经递质释放和突触传递。此外，在5XFAD小鼠中观察到细胞质和线粒体tRNA甲基化普遍减少，同时修饰酶的表达也有所下降。这些异常修饰可能会损害tRNA的功能，干扰基因表达和蛋白质翻译，最终促进AD的进展。