地西他滨强化预处理方案改善AML/MDS异基因造血干细胞移植预后的Meta分析

《Annals of Hematology》：The effects of adding decitabine to conditioning regimen for patients with acute myeloid leukemia or myelodysplastic syndrome undergoing allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: a systematic review and meta-analysis

本研究针对急性髓系白血病(AML)和骨髓增生异常综合征(MDS)患者异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)后复发率高的临床难题，通过系统评价和Meta分析9项比较性研究（含2项RCT），证实地西他滨(DAC)联合预处理方案可显著提升总生存期(HR 0.61)、降低复发风险(HR 0.58)且不增加非复发死亡率，为优化移植策略提供高级别循证依据。

　　

对于罹患急性髓系白血病(AML)和骨髓增生异常综合征(MDS)的患者而言，异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)是目前最具潜力的根治性手段。然而，移植后复发仍是导致治疗失败的主要原因，尤其对于高危患者群体。预处理方案作为移植前的关键环节，其强度与组合直接影响恶性细胞的清除效果及移植相关并发症的发生率。传统强化预处理虽可降低复发风险，却可能以增加非复发死亡为代价。因此，如何在保障安全性的前提下优化预处理方案，成为提高移植成功率的核心挑战。

表观遗传学调控异常在AML/MDS发病机制中扮演重要角色。地西他滨(DAC)作为去甲基化药物，在诱导和维持治疗中展现出良好疗效。其可能通过协同增强传统化疗药物的细胞毒性、上调肿瘤抗原表达以强化移植物抗白血病(GVL)效应，以及调节免疫细胞功能等多重机制，成为预处理方案优化的理想候选。然而，既往单项研究结论不一，地西他滨加入预处理方案能否确凿改善移植预后，亟需综合现有证据进行系统评估。

为此，研究人员在《Annals of Hematology》发表了题为“The effects of adding decitabine to conditioning regimen for patients with acute myeloid leukemia or myelodysplastic syndrome undergoing allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: a systematic review and meta-analysis”的论文。该研究通过系统检索MEDLINE、Embase等数据库（截至2023年5月），严格筛选出9项符合标准的比较性研究（包含2项随机对照试验和7项回顾性研究），共计1066名患者。采用Review Manager 5.4软件，使用通用逆方差法计算时间事件结局的合并风险比(HR)，使用Mantel-Haenszel法计算二分数据的合并风险比(RR)，并依据异质性检验结果选择固定或随机效应模型进行Meta分析。

研究结果显示，在预处理方案中添加地西他滨与显著改善的总生存期(OS)相关（HR 0.61; 95% CI: 0.49-0.76; P<0.00001）。亚组分析表明，这种生存获益在AML患者（HR 0.50）和MDS/继发性AML(tAML)患者（HR 0.62）中均显著存在。此外，地西他滨的加入显著降低了累积复发率(CIR)（HR 0.58; 95% CI: 0.46-0.73; P<0.00001），并改善了无病生存期(DFS)（HR 0.67; 95% CI: 0.55-0.81; P<0.0001）。重要的是，分析未发现地西他滨增加非复发死亡率(NRM)（HR 0.82; 95% CI: 0.56-1.18; P=0.28）。在安全性方面，地西他滨并未显著增加II-IV级（RR 0.75; P=0.08）或III-IV级急性移植物抗宿主病(aGVHD)的风险，慢性GVHD(cGVHD)的发生率亦无显著差异（RR 1.01; P=0.92）。尽管地西他滨组口腔黏膜炎风险有所增加（RR 1.64; P=0.01），但在巨细胞病毒(CMV)血症、感染、出血性膀胱炎等常见不良反应方面，两组无显著差异。

总体生存

Meta分析显示，地西他滨强化预处理能显著提高患者的总生存率，且在高危患者亚组中获益更为明显（HR 0.54）。亚组分析提示，当地西他滨总剂量达到100-125 mg/m²或与清髓性预处理(MAC)方案（如改良BuCy[mBuCy]或BuCy）联用时，生存优势更为突出。

累积复发率和无病生存

地西他滨的加入显著降低了移植后的复发风险，这一优势在AML和MDS/tAML亚组中均得到证实。同时，无病生存期也获得显著延长。亚组分析进一步支持了地西他滨在与MAC方案联合时对降低复发、改善DFS的积极作用。

非复发死亡率和常见死因

分析证实，地西他滨并未增加非复发死亡率。进一步分析死因发现，地西他滨组与复发相关的死亡率显著降低（RR 0.52），而在感染、GVHD、移植物排斥相关死亡率方面，两组无显著差异。

GVHD及其他不良事件

地西他滨的加入未显著增加急性或慢性GVHD的发生风险。除了口腔黏膜炎风险增加外，其他常见不良事件如发热、感染、肝肾功能损伤等，两组发生率相似。

该研究的结论明确：对于接受异基因造血干细胞移植的AML/MDS患者，在预处理方案中添加地西他滨是一种有效且相对安全的策略。它能显著改善患者的总生存和无病生存，降低复发风险，且不增加非复发死亡率和GVHD风险。这为临床医生优化移植预处理方案提供了强有力的循证医学证据。尤其对于高危患者，地西他滨的强化作用可能带来更大的生存获益。未来的研究可进一步聚焦于最佳给药剂量、疗程的探索，以及其与不同强度预处理方案、移植后维持治疗的组合优化，以期最终提升AML/MDS患者的长期生存率。