强化培门冬酶巩固治疗改善成人T细胞急性淋巴细胞白血病异基因造血干细胞移植预后

《Annals of Hematology》：Intensified pegylated-asparaginase in consolidation therapy improved outcome of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for adult T-cell acute lymphoblastic leukemia

本研究针对成人T-ALL如何优化SCT前巩固治疗这一临床难题，通过前瞻性队列与回顾性队列对比，证实了PDT-ALL-2016方案中强化PEG-Asp（4-5剂）的应用，能显著提高移植前MRD阴性率，降低移植后复发率（CIR），从而改善OS和LFS，为成人T-ALL的精准治疗提供了新策略。

　　

论文解读

在成人急性淋巴细胞白血病（ALL）的战场上，T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）约占20-25%，是一种治疗难度大、预后相对较差的亚型。长期以来，异基因造血干细胞移植（SCT）被认为是成人ALL治疗的基石，能有效降低复发风险。然而，随着儿童方案在成人中的成功应用，成人T-ALL的生存率得到了显著提升。这就带来了一个新的临床难题：既然儿童方案和移植都能带来获益，那么如何将两者进行最优整合，从而为成人T-ALL患者带来最大程度的生存改善？

目前的研究普遍认为，移植后复发是治疗失败的主要原因。而移植前的微小残留病（MRD）状态是预测移植后生存的最强指标。因此，优化移植前的巩固治疗，尽可能实现深度缓解（即MRD阴性），是降低移植后复发、延长生存的关键。在儿童方案中，培门冬酶（PEG-Asp）是核心药物之一，它通过消耗天冬酰胺来抑制白血病细胞的增殖。然而，在成人T-ALL中，关于移植前究竟应该使用多少剂量的PEG-Asp才能达到最佳疗效，目前的研究证据仍然有限。

基于此，南方医科大学南方医院周红升教授团队开展了一项研究，旨在探索强化PEG-Asp巩固治疗在成人T-ALL异基因造血干细胞移植中的价值。该研究结果发表在《Annals of Hematology》杂志上。

关键技术方法

本研究采用回顾性与前瞻性队列相结合的分析方法。回顾性队列（2008-2015年）纳入61例接受成人方案（如Hyper-CVAD）治疗的患者，其PEG-Asp剂量由医生决定。前瞻性队列（2016-2021年）纳入63例患者，均接受PDT-ALL-2016儿童方案治疗，该方案规定移植前需完成4-5剂PEG-Asp的巩固治疗。研究通过Kaplan-Meier法比较总生存期（OS）和无白血病生存期（LFS），并采用Cox回归模型进行多因素分析，以评估PEG-Asp剂量对预后的独立影响。

研究结果

1. 前瞻性队列（强化PEG-Asp）较回顾性队列（常规剂量）生存更优

与回顾性队列相比，接受PDT-ALL-2016方案治疗的前瞻性队列患者，其5年OS（69.3% vs. 46.3%）和5年LFS（61.8% vs. 39.0%）均显著更优。这种生存获益主要源于复发率的显著降低（5年CIR：17.1% vs. 42.3%），而两组间的非复发死亡率（NRM）无显著差异。值得注意的是，前瞻性队列中移植前MRD阴性率也更高（74.6% vs. 62.5%），提示强化PEG-Asp治疗有助于实现更深度的缓解。

2. 在PDT-ALL-2016队列内，足量PEG-Asp治疗者预后更佳

为了排除不同治疗方案带来的混杂影响，研究者进一步在PDT-ALL-2016队列内部进行了分析。结果显示，与因毒性等原因导致PEG-Asp剂量被削减（0-3剂）的患者相比，完成足量（4-5剂）PEG-Asp治疗的患者，其5年OS（78.2% vs. 52.1%）和5年LFS（78.2% vs. 25.1%）均显著更高。这进一步证实了高剂量PEG-Asp的疗效优势。

3. 高剂量PEG-Asp是改善预后的独立保护因素

为了全面评估PEG-Asp剂量的影响，研究者将全部124例患者根据移植前PEG-Asp累积剂量分为三组：高剂量组（4-5剂，N=45）、中剂量组（2-3剂，N=33）和低剂量组（0-1剂，N=46）。结果显示，高剂量组的5年OS（79.2%）和5年LFS（68.2%）均显著优于中、低剂量组。这种生存获益同样主要源于复发率的降低（高剂量组5年CIR为13.4%，远低于中、低剂量组的40.5%和58.0%），而三组间的NRM无显著差异。

4. 亚组分析：高剂量PEG-Asp在多数亚组中均显示获益

亚组分析显示，高剂量PEG-Asp的生存优势在多个亚组中均保持一致，包括早期T细胞前体（ETP）和非ETP亚型。特别值得注意的是，即使在移植前MRD阴性的患者中，高剂量组依然显示出比中、低剂量组更优的OS和更低的复发率，这提示高剂量PEG-Asp可能诱导了更深层次的MRD缓解。

5. 多因素分析：高剂量PEG-Asp是OS、LFS和CIR的独立保护因素

多因素分析进一步证实，高剂量PEG-Asp是OS（HR=0.27）、LFS（HR=0.16）和CIR（HR=0.03）的独立保护因素。同时，移植前MRD阳性是生存的独立危险因素。

6. 安全性分析：高剂量PEG-Asp安全性可控

安全性分析显示，高剂量PEG-Asp治疗并未显著增加治疗相关毒性。感染和肝功能异常是两组中最常见的不良事件。PEG-Asp特有的毒性，如胰腺炎和血栓，在两组中的发生率均较低且可控。

研究结论与讨论

本研究通过前瞻性队列与回顾性队列的对比，以及队列内部分析和全队列分层分析，系统性地证实了在成人T-ALL异基因造血干细胞移植前，强化PEG-Asp巩固治疗（4-5剂）能够显著改善患者生存。其核心机制在于，高剂量的PEG-Asp能够更有效地清除白血病细胞，提高移植前MRD阴性率，从而显著降低移植后的复发风险。

研究的意义在于，它为成人T-ALL的治疗提供了一个明确的优化策略：在移植前，应尽可能完成足量的PEG-Asp巩固治疗。这不仅适用于高危患者，对于移植前已实现MRD阴性的患者，高剂量PEG-Asp依然能带来额外的生存获益，提示其可能诱导了更深层次的分子学缓解。此外，研究证实了高剂量PEG-Asp在成人中的安全性可控，为临床实践提供了信心。

总之，这项研究为如何将儿童方案与异基因造血干细胞移植进行有效整合提供了高级别循证医学证据，确立了高剂量PEG-Asp在成人T-ALL移植前巩固治疗中的核心地位，有望为更多患者带来长期生存的希望。