揭示MASH中肠道-肝脏轴的因果关系：一项基于孟德尔随机化和多组学的研究

《The FASEB Journal》：Revealing the Causal Relationship of the Gut-Liver Axis in MASH: A Study Based on Mendelian Randomization and Multi-Omics

代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）的肠道菌群因果关系及肝代谢调控机制研究，通过孟德尔随机化筛选出11种与MASH因果关联的肠道菌群，建立CDAHFD小鼠模型验证菌群失调与肝代谢紊乱（如不饱和脂肪酸及其衍生物）的关联，发现PPARα/γ信号通路关键作用。

　　

摘要

代谢功能障碍相关性脂肪性肝炎（MASH）是一种严重的慢性肝脏疾病。其发病机制复杂，涉及脂质代谢紊乱、炎症和肠道微生物群失衡，但具体机制和因果关系仍不明确。本研究旨在探讨肠道微生物群与MASH之间的因果关系，并进一步阐明肝脏代谢物及其调控机制。通过孟德尔随机化（MR）分析筛选了肠道微生物群与MASH之间的因果关联。随后，小鼠被喂食含有胆碱缺乏、L-氨基酸限定且高脂肪的饮食（CDAHFD）以建立MASH模型。采用苏木精-伊红（H&E）染色和Masson染色技术评估肝脏病理变化。利用16S rRNA测序技术分析粪便微生物群，并筛选出与MR分析结果一致的细菌。通过代谢组学技术检测肝脏代谢物，应用Spearman相关性分析来确定与代谢物相关的肠道微生物。通过生物信息学方法预测差异代谢物的靶点，并通过Western blot进行验证。MR分析确定了11种与MASH具有因果关联的肠道微生物。MASH小鼠表现出肠道微生物群失调和肝脏代谢物改变。相关性分析表明，肠道微生物群与不饱和脂肪酸及其衍生物密切相关。差异代谢物的功能主要集中在脂肪酸代谢方面。分子实验显示，PPARα和PPARγ是关键靶点。肠道微生物群与肝脏代谢物之间存在显著相关性。进一步研究表明，它们通过作用于PPAR信号通路，在MASH的发病机制中起着关键作用。

图形摘要

孟德尔随机化（MR）分析初步明确了特定肠道微生物群与MASH之间的因果关联。进一步分析MASH小鼠的肠道微生物群和肝脏代谢物谱，确认了它们之间的显著相关性。基于这些发现，功能富集分析揭示了与PPAR信号通路密切相关的机制。使用BioRender.com生成了图形摘要。

利益冲突

作者声明不存在利益冲突。

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