葡萄膜黑色素瘤程序性死亡研究25年演进：文献计量学揭示合作网络与热点变迁

《Hormones & Cancer》：Charting the growth of programmed cell death studies in uveal melanoma: a bibliometric evidence

本刊推荐：为解决葡萄膜黑色素瘤(UM)高转移特性与治疗困境，研究人员开展首项针对程序性细胞死亡(PCD)领域的文献计量学研究。通过分析1999-2024年536篇文献，发现年增长率达11.05%，中美两国形成核心研究力量，关键词演进揭示从凋亡(apoptosis)、自噬(autophagy)到铁死亡(ferroptosis)等新兴模式的研究变迁，为精准肿瘤学提供合作网络与热点演变的量化证据。

　　

在眼科肿瘤领域，葡萄膜黑色素瘤(uveal melanoma)作为一种具有高度转移倾向的恶性眼内肿瘤，始终是临床治疗的重点难题。尽管其发病率相对较低，但约50%的患者会发生转移，尤其易转移至肝脏，导致预后极差。传统治疗手段如放射治疗和手术切除对局部肿瘤控制有一定效果，但一旦发生转移，现有治疗方案效果有限，五年生存率不足10%。这种严峻的临床现状促使研究人员不断探索新的治疗策略和疾病机制。

近年来，程序性细胞死亡(programmed cell death, PCD)在肿瘤发生发展中的作用日益受到关注。PCD不仅包括经典的凋亡(apoptosis)，还涵盖自噬(autophagy)、铁死亡(ferroptosis)、坏死性凋亡(necroptosis)等多种形式。这些细胞死亡途径在肿瘤中扮演着复杂而关键的角色，既可能抑制肿瘤生长，也可能在特定情况下促进肿瘤进展。在葡萄膜黑色素瘤中，PCD通路的异常与肿瘤的增殖、侵袭、转移和治疗抵抗密切相关。然而，尽管已有大量研究关注PCD在葡萄膜黑色素瘤中的作用，但该领域的研究格局、发展轨迹和研究热点尚未有系统性的梳理。

为此，张杰和李丽团队在《Discover Oncology》上发表了首项针对葡萄膜黑色素瘤PCD研究的文献计量学分析，系统描绘了该领域25年来的发展历程。研究团队通过检索Web of Science核心合集(Web of Science Core Collection, WoSCC)1999年至2024年的相关文献，最终纳入536篇符合标准的文章，运用文献计量学方法揭示了该领域的研究趋势、国际合作模式和研究主题演变。

研究采用的关键技术方法包括：基于WoSCC数据库的系统文献检索策略，使用包括"葡萄膜黑色素瘤"和多种PCD模式的关键词组合；R-bibliometrix软件包进行年度产出、机构生产力、引用计数等文献计量指标分析；VOSviewer软件构建合作网络和关键词共现可视化图谱；采用完整计数法进行关键词共现分析，最小出现阈值设为5，通过Louvain算法检测研究主题聚类。

研究结果首先展示了该领域的整体发展态势。从1999年至2024年，葡萄膜黑色素瘤PCD研究呈现出显著的增长趋势，年增长率达到11.05%。共识别出536篇文献来源于242个不同的期刊，涉及2,819位作者，平均每篇文章有7.09位合著者，国际合著比例占24.81%，反映了该领域高度合作的特点。平均每篇文章被引用29.17次，表明研究成果具有较高的学术影响力。

在国家贡献方面，美国和中国成为该领域的主要产出国。中国的论文产出在2012年左右呈现显著增长，并最终超过美国。欧洲国家如德国、意大利和澳大利亚也保持了稳定的研究输出。国际合作网络分析显示，中美两国与其他主要研究国家形成了紧密的合作关系，促进了知识和技术的交流。

机构分析揭示了几个高水平的研究集群。哈佛大学及其附属机构以40篇文章位居榜首，法国居里研究所和荷兰莱顿大学各发表38篇，巴黎文理研究大学发表37篇。中国的上海交通大学等机构也显示出强大的研究实力，形成了密集的合作网络。这些顶尖机构自2000年代初以来稳步增加研究产出，特别是在2010年左右出现明显加速，与精准肿瘤学和免疫治疗研究的广泛兴起相吻合。

期刊分析表明，《Investigative Ophthalmology & Visual Science》是该领域最活跃的期刊，共发表58篇相关文章。《Experimental Eye Research》、《Cancers》和《International Journal of Molecular Sciences》也是重要的发表平台。就本地引用次数而言，《Cancer Research》以862次引用位居首位，其次是《Investigative Ophthalmology & Visual Science》(805次)和《Nature》(538次)，反映了基础癌症研究和疾病特异性眼科研究的重要性。

年度出版物分析显示，该领域从1999年的仅4篇文章(占总数的0.75%)开始，经历了早期的波动性增长。2003-2004年间，出版物数量稳步上升(达到10篇和11篇)，标志着该领域从萌芽阶段向更为成熟的研究领域过渡。2019年至2022年连续保持高产出(38、39、41和53篇)，表明该领域逐渐成熟，有更多的研究人员、资金渠道和机构合作关注葡萄膜黑色素瘤的细胞死亡途径。到2024年，年度产出达到55篇文章，占研究期间总出版物数量的10.26%。

关键词分析揭示了研究热点的演变轨迹。通过关键词共现网络识别出三个主要主题：早期机制生物学(如凋亡/自噬)、免疫肿瘤学和新兴模式(如铁死亡/铜死亡)。术语如"葡萄膜黑色素瘤"、"凋亡"、"表达"和"癌症"处于中心位置，代表了肿瘤生物学和细胞死亡机制的基础主题。左侧区域的关键词如"突变"、"GNAQ"、"BRAF突变"和"自噬"形成了与分子通路和靶向治疗策略相关的网络。右侧区域则呈现"侵袭"、"迁移"和"增殖"等关键词，捕捉了葡萄膜黑色素瘤的转移和侵袭潜力。时间叠加图显示，与免疫调节和新型细胞死亡模式相关的术语，如"铁死亡"和"肿瘤微环境"，在近年变得更加突出，标志着研究重点从经典的凋亡导向方法向更加综合的策略转变。

研究的讨论部分指出，葡萄膜黑色素瘤PCD研究已经从早期的零星报道发展成为一个成熟的研究领域，具有高水平出版物、合作团队和多种细胞死亡途径的探索特征。2012年后出版物的急剧增长反映了免疫肿瘤学和靶向分子治疗的兴起推动了该领域的发展。关键词分析显示，对葡萄膜黑色素瘤凋亡和免疫调节的探索已经与不断发展的癌症治疗方法相融合，强调了免疫检查点阻断和肿瘤特异性细胞死亡途径的协同作用。

该研究的结论强调，对葡萄膜黑色素瘤PCD的深入研究揭示了该领域的快速扩张、强大的国际合作以及对新兴细胞死亡途径的日益重视。这些发现表明，对PCD过程的更深入机制理解有可能为更有效的治疗和预后工具提供信息，特别是在转移性疾病治疗选择有限的情况下。早期整合PCD相关假说可能支持精准医学研究设计，但文献计量学本身不能确定治疗效益，仍需临床试验来验证PCD靶向策略是否能改善患者结局。

这项研究通过文献计量学方法首次全面描绘了葡萄膜黑色素瘤PCD研究的发展轨迹，为研究人员提供了该领域的宏观视角，有助于识别研究前沿、优化合作网络和指导未来研究方向。在免疫肿瘤学和精准医学不断进步的背景下，探索不同程序性细胞死亡机制之间的相互作用，对于克服治疗抵抗和推动更有效的治疗策略发展具有重要意义。