铁死亡作为FDXR相关疾病的新型致病机制：NRF2通路失调的关键作用

《Cell Death Discovery》：Ferroptosis is a novel pathogenic mechanism of FDXR-related disease via disruption of the NRF2 pathway

本研究针对FDXR基因突变导致线粒体铁超载的致病机制不明问题，通过构建对应人类热点突变的小鼠模型，首次揭示铁死亡是FDXR相关疾病的新型致病机制。研究人员发现NRF2通路及其靶基因SLC7A11在此过程中发挥关键作用，并证实FDA已批准药物omaveloxolone可通过激活NRF2缓解病理表型，为这类遗传性线粒体病提供了直接可行的治疗策略。

　　

在生命科学的浩瀚图景中，线粒体始终扮演着细胞能量工厂的核心角色。然而，当这个精密工厂出现故障时，往往会引发一系列严重的遗传性疾病。FDXR基因突变导致的线粒体病就是这样一个令人困扰的医学难题，患者常表现为视神经萎缩、神经系统功能障碍和运动障碍等严重症状。尽管早在2017年科学家就发现FDXR基因功能缺失突变会导致人类原发性线粒体疾病，并伴有异常的线粒体铁积累，但其具体的分子机制却一直笼罩在迷雾之中。

更令人困惑的是，约25%的FDXR相关线粒体病都是由一个热点变异引起，该变异导致FDXR蛋白第386位精氨酸被色氨酸取代(p.Arg386Trp)。面对这一严峻挑战，由Teresa Campbell和Jesse Slone共同第一作者领导的研究团队决定揭开这一谜团。他们在《Cell Death Discovery》上发表了突破性研究成果，不仅构建了更贴近人类疾病的小鼠模型，更首次揭示了铁死亡这一新型细胞死亡方式在FDXR相关疾病中的关键作用。

为了模拟人类疾病，研究团队采用CRISPR/Cas9基因编辑技术成功构建了Fdxr knock-in小鼠模型，该模型对应人类FDXR热点变异位点。研究人员通过系统的表型分析、组织学检测、分子生物学实验和药物干预研究，全面阐述了FDXR缺陷导致铁死亡的分子通路。实验涉及患者来源的成纤维细胞系和小鼠模型，采用包括Western blot、qRT-PCR、免疫组化、流式细胞术、电子显微镜和行为学测试在内的多种技术方法。

新型小鼠模型的构建与表征

研究团队发现，与野生型小鼠相比，Fdxr小鼠的FDXR蛋白水平显著降低，而mRNA表达水平未变，表明该突变影响的是蛋白稳定性而非转录过程。这些突变小鼠表现出体重下降、寿命显著缩短（中位生存期90天）和病态体态。

成纤维细胞对erastin诱导的铁死亡更为敏感'>

神经和眼科表型的深入分析

行为学测试显示突变小鼠运动能力显著受损，组织学分析发现大脑中Fluoro-Jade C染色增强，表明神经退行性变增加。GFAP染色显示胶质细胞增生，EMG记录显示运动神经传导速度降低。视神经透射电镜显示髓鞘形成和轴突形态异常，g-ratio值增高，MBP蛋白水平降低，视网膜H&E染色显示视网膜节细胞数量减少。

铁死亡是FDXR缺陷的关键致病机制

通过普鲁士蓝染色和Mito-FerroGreen荧光探针，研究人员在FDXR患者来源的成纤维细胞中证实了线粒体铁超载。使用MitoCLox探针检测发现线粒体内膜脂质过氧化增加，BODIPY-C11染色显示细胞膜脂质过氧化增强，表明铁死亡特征明显。

NRF2通路的关键作用与药物干预

研究发现FDXR突变细胞中NRF2蛋白水平显著降低，其靶基因SLC7A11表达也明显下降。FDA已批准的NRF2激活剂omaveloxolone能够以剂量依赖方式增加NRF2和SLC7A11的表达。

细胞中NRF2和SLC7A11显著降低，omaveloxolone处理后可恢复'>

Omaveloxolone的体内治疗效果

在动物实验中，每日注射17.5 mg/kg omaveloxolone的Fdxr小鼠虽然未显示运动和体重改善，但生存期显著延长，且雄性小鼠的阴茎头包皮炎发生率完全抑制。Western blot分析证实omaveloxolone处理提高了小鼠小脑中NRF2和SLC7A11蛋白水平。

研究团队提出了一个完整的分子机制模型：FDXR功能丧失导致铁硫簇生物合成受损，进而引起线粒体铁积累和活性氧产生增加。同时，OXPHOS功能不足增加了对谷氨酰胺代谢的依赖，影响了SLC7A11功能，导致半胱氨酸缺乏和谷胱甘肽耗竭。NRF2通路的下调加剧了这一过程，最终导致铁死亡的发生。

这项研究的重大意义在于首次将铁死亡与FDXR相关疾病联系起来，并提出了通过激活NRF2通路来治疗这类疾病的新策略。鉴于omaveloxolone已在弗里德赖希共济失调（另一种铁代谢异常疾病）中获得FDA批准，本研究为FDXR相关线粒体病的治疗提供了直接的转化医学路径。研究人员建议开展临床试验，评估omaveloxolone对FDXR相关疾病及其他铁代谢异常疾病的治疗效果，这为罕见遗传病患者带来了新的希望。