综述：从细胞和分子角度探讨器官型淋巴系统功能障碍

《Seminars in Cell & Developmental Biology》：A cellular and molecular perspective on organotypic lymphatic (dys)function

本文综述了淋巴管内皮细胞的功能及关键信号通路（如VEGFC/VEGFR3和ANG/TIE轴）在淋巴管发育中的作用，探讨了淋巴水肿等疾病的分子机制，并总结了脑膜淋巴管和Schlemm's运河的最新研究进展。

　　

桑杰·苏尼尔·库马尔（Sanjay Sunil Kumar）| 卡塔琳娜·乌普霍夫（Katharina Uphoff）| 索菲·霍特（Sophie H?tte）| 维雷娜·普罗科施（Verena Prokosch）| 斯特凡·舒尔特-默克尔（Stefan Schulte-Merker）| 德尔特·舒尔特-奥斯特曼（D?rte Schulte-Ostermann）

明斯特大学医学院，心血管器官发生与再生研究所，德国明斯特48149

摘要

淋巴血管系统维持体液平衡，促进膳食脂质的吸收，并作为免疫细胞迁移的通道。淋巴血管的功能特性由覆盖在这些血管内的淋巴内皮细胞的特定特征决定。淋巴内皮细胞的功能障碍可能在器官和系统层面导致多种后果，包括淋巴水肿的形成。在这篇综述中，我们探讨了驱动淋巴发育和血管形成的分子机制和信号通路。我们讨论了导致原发性淋巴水肿的人类遗传性疾病及其相应的体内疾病模型，这些模型有助于我们更深入地理解调控淋巴血管发育和成熟的信号通路，特别是VEGFC/VEGFR3和ANG/TIE信号通路。此外，我们还重点介绍了关于脑膜淋巴系统和施莱姆管（Schlemm’s canal）在发育和疾病中的解剖结构和功能的最新研究进展。

引言

淋巴血管系统是脊椎动物的独特适应性结构，与血液循环系统并行运作，在多种生理过程中发挥着重要作用。在稳态条件下，淋巴系统负责水分重吸收、液体清除以及膳食脂质的吸收，同时为免疫细胞的迁移提供通道[1]、[2]。淋巴系统由分层排列的淋巴管（LVs）、淋巴结和淋巴器官组成，遍布大多数有血管的组织，以实现淋巴液的单向运输。淋巴液的运输始于一个密集的盲端毛细血管网络，这些毛细血管吸收液体和大分子。被毛细血管吸收的液体和大分子通过前集合管（pre-collectors）传输到集合管（collecting LVs）。围绕前集合管和集合管的平滑肌细胞（SMCs）的收缩推动淋巴液向淋巴结（LNs）流动[3]。淋巴结是免疫细胞迁移的枢纽，同时参与免疫反应的调节。当淋巴液经过多个淋巴结后，会通过胸导管进入锁骨下静脉（图1A），重新进入血液循环。在此运输过程中，称为淋巴瓣的叶片状结构防止淋巴液逆流，从而保持单向性。这种复杂的淋巴管、瓣膜和淋巴结的排列对于将组织间液和膳食脂质从外周器官输送到中心循环系统至关重要[4]。

淋巴结构的内壁由淋巴内皮细胞（LEC）构成，它们是淋巴系统的基础。适当的LEC身份对于维持所有淋巴结构的分层结构和组织特异性至关重要[5]。例如，淋巴毛细血管中的LEC具有独特的细胞间连接方式，使得它们能够轻松吸收周围环境中的液体[6]、[7]。集合管中的LEC会经历从内皮细胞向间充质细胞的转变，形成淋巴瓣，并与淋巴平滑肌细胞协同作用推动淋巴液前进（图1B）。LEC的身份对于维持淋巴系统的健康和正常功能至关重要。LEC的功能障碍会导致液体运输受阻，从而引发淋巴水肿。此外，淋巴功能障碍还与脂肪异常积聚（称为脂质水肿）有关[8]。识别导致人类淋巴水肿综合征的基因突变对于揭示淋巴发育和疾病的关键通路具有重要意义[9]。特别是在过去十年中，基因组测序、正向遗传学筛选以及创新的体内和体外工具的应用推动了淋巴水肿研究的发展。本文旨在总结当前关于淋巴发育及淋巴功能障碍相关疾病的重点研究进展。尽管体内大多数器官都存在淋巴血管，但本文将特别关注脑膜和眼睛中组织特异性淋巴系统的最新研究进展。

章节摘录

淋巴内皮细胞的特化与血管形成

在小鼠和斑马鱼中的谱系追踪实验揭示了最终形成淋巴系统的LEC的复杂谱系[10]、[11]、[12]、[13]。长期以来，人们认为主静脉（CV）中的一部分静脉内皮细胞会在PROX1（prospero homeobox-1）的表达启动以及COUP TF2（chick ovalbumin上游启动子-转录因子2）和SOX18（SRY-Box）等转录因子的作用下转变为淋巴细胞[10]、[11]、[12]。

与VEGFC-VEGFR3信号通路相关的病理

我们对淋巴系统及其相关病理的理解在很大程度上基于人类遗传学研究以及斑马鱼等体内模型的应用。斑马鱼是一种理想的模型，可用于实时观察淋巴发育过程，例如迁移的淋巴细胞（PLs）和胸导管的形成[20]。携带vegfc或flt4（编码Vegfr3）突变的斑马鱼表现出静脉分支缺失的现象

ANG/TIE通路在淋巴发育中的作用

另一个调控淋巴发育的关键信号通路是ANG/TIE通路。酪氨酸激酶受体TIE1和TIE2以及多种血管生成素配体（尤其是血管生成素1（ANG1）和血管生成素2（ANG2）对人类和小鼠的淋巴管生成和淋巴血管成熟至关重要[64]。在小鼠中，TIE2或ANG1的系统性缺失会导致淋巴管生成发生前的胚胎死亡

参与淋巴血管成熟的通路和病理

尽管潜在致病基因的数量不断增加，但大多数淋巴水肿患者的遗传原因仍未明确[9]。然而，近年来在原发性淋巴水肿患者中发现了多种基因和通路突变，这些突变与VEGFC及其通路成员或ANG/TIE通路不同（图2A）。Ephrin B型基因被发现是胚胎淋巴发育的关键调控因子

脑膜淋巴系统

几乎所有器官和组织中都存在淋巴血管。然而，大脑实质具有高度代谢活性，会产生大量需要清除的大分子和废物，因此其内部缺乏淋巴血管。长期以来，大脑的清除机制一直是个未解之谜。中枢神经系统（CNS）被脑膜覆盖，脑膜不仅提供物理保护，还参与

施莱姆管

施莱姆管（SC）是在200多年前发现的，它环绕着角膜，其内壁由内皮细胞构成（图4A-C）。该管道负责从前房排出房水（AH），这一功能对于维持房水水平至关重要：一方面，位于虹膜后面的睫状体不断产生填充前房的液体；另一方面，

结论

过去十年，我们对淋巴血管重要性的认识取得了显著进展，包括其在发育过程中的形成机制以及器官特异性特征和功能。研究表明，淋巴血管的作用远不止于运输淋巴液和参与免疫监视，它们还执行多种依赖于特定环境和器官的任务[1]。淋巴血管可以调节心脏功能

利益冲突声明

参与撰写本文的作者不存在利益冲突：“器官类型特异性淋巴（功能障碍）的细胞和分子视角”。

致谢

作者感谢Nina Knubel在图形设计方面提供的专业帮助。S.S-M.和V.P.得到了DFG（CRC1348项目支持S.S.-M.，CRC1607项目支持V.P.和S.S.-M.）。S.S.K、K.U.和S.H.是明斯特CiM-IMPRS研究生院的成员。