基于基因型与表型召回研究揭示ABCB4/ABCB11杂合变异与英国南亚裔人群胆汁淤积性肝病的关联

《Communications Medicine》：A genes and health recall study of intrahepatic cholestasis of pregnancy and cholestatic liver disease

本研究针对南亚裔人群胆汁淤积性肝病高发但基因组研究代表性不足的问题，通过基因型/表型召回方法对携带ABCB4/ABCB11 LoF变异或ICP病史的英国南亚裔志愿者进行肝病评估。结果显示55.6%的召回病例存在肝脏受累证据，证实罕见杂合变异可作为胆汁淤积性肝病早期筛查的生物标志物，为高危人群的精准监测和干预提供了新思路。

　　

在全球范围内，胆汁淤积性肝病正成为日益严重的健康负担，这种疾病可导致肝纤维化、肝硬化等严重后果。特别值得关注的是，南亚裔人群的肝病发病率显著高于其他族群，但这类人群在基因组学研究中的代表性却严重不足。这种研究空白使得我们难以从遗传层面理解该人群肝病高发的内在机制。更棘手的是，胆汁淤积性肝病早期症状隐匿，常规筛查手段灵敏度有限，导致许多患者错过最佳干预时机。

在此背景下，由Maria Constantinides、Joseph Gafton和Julia Zollner等研究人员组成的团队在《Communications Medicine》上发表了一项创新性研究，他们首次在英国南亚裔人群中进行基因型与表型召回研究，探讨ABCB4和ABCB11基因杂合变异与胆汁淤积性肝病之间的关联。这些基因编码的蛋白质在胆汁形成过程中发挥关键作用，它们的缺陷与多种胆汁淤积性疾病密切相关。

研究人员从"基因与健康"队列中招募了5236名有父母亲缘关系的志愿者，通过外显子组测序数据，筛选出22名符合条件的参与者：包括携带罕见杂合功能缺失变异的人群，以及有妊娠期肝内胆汁淤积症诊断史的个体。最终有9名参与者完成了完整的临床评估，包括详细病史采集、空腹人体测量、血液检测和瞬时弹性成像检查。

研究采用的关键技术方法包括：基于社区的人群队列构建、外显子组测序筛选罕见变异、临床表型深度评估、肝纤维化非侵入性检测以及统计学分析。所有分析均在UKAS认证的实验室内完成，确保结果可靠性。

研究结果揭示了多个重要发现：

参与者特征与召回率

在22名符合条件的志愿者中，9人参与了召回研究，召回率为41%。其中5人携带ABCB4 LoF变异，3人携带ABCB11 LoF变异，1人为ICP表型召回。病例与对照组在年龄、性别、民族等基本特征上匹配良好，无显著统计学差异。

现有诊断情况

在9名召回病例中，4人已有代谢功能障碍相关脂肪性肝病诊断，其中3人携带ABCB4 LoF变异，1人携带ABCB11 LoF变异。2名参与者有胆结石病史，均携带ABCB11变异。值得注意的是，没有ABCB4 LoF变异携带者被发现患有胆结石。

血液检测结果

病例组与对照组在GGT水平上存在显著差异。2名病例出现肝转氨酶升高，均携带ABCB4 LoF变异。相比之下，所有ABCB11 LoF变异携带者的肝脏血液检测结果均正常。这一发现提示ABCB4和ABCB11变异可能导致不同的生化表现。

胆汁淤积症状

77.7%的病例报告有活动性或既往胆汁淤积症状。最常见的症状是右上腹疼痛或上腹疼痛，其次是脂肪泻、瘙痒和尿色加深。在5名经产女性中，1人有明确ICP诊断，2人有疑似ICP病史但未获正式诊断。

肝脏疾病证据

通过瞬时弹性成像评估肝纤维化，3名病例肝脏硬度测量值升高，其中2人确认存在肝纤维化证据，均携带ABCB11 LoF变异。肝脂肪变性的评估显示，66.7%的病例存在肝脏脂肪变性，显著高于对照组的25%。更重要的是，55.6%的召回病例显示出肝脏受累的证据，包括异常肝脏硬度测量值、多个胆汁淤积症状或异常肝脏血液检测结果。

研究结论与讨论部分强调了几个关键点：首先，这项研究首次在英国南亚裔人群中进行胆汁淤积性肝病的基因型与表型召回研究，填补了该领域的重要空白。研究发现超过半数的携带ABCB4/ABCB11杂合变异或ICP病史的个体存在肝脏受累证据，证实这些罕见杂合变异可作为识别胆汁淤积性肝病高危个体的生物标志物。

其次，研究揭示了ABCB4和ABCB11变异可能通过不同机制导致肝脏异常。ABCB4变异携带者更易出现肝脏生化指标异常，而ABCB11变异携带者则更多表现为胆汁淤积症状和肝纤维化。这种差异可能与两种蛋白在胆汁形成中的不同功能有关：ABCB4负责磷脂转运，而ABCB11主要负责胆汁盐排泄。

此外，研究还挑战了一些传统认知。例如，虽然文献报道ABCB4变异与低磷脂相关性胆结石症相关，但本研究中未发现这种关联；相反，发现了ABCB11变异与胆结石的潜在联系。这提示不同人群可能存在疾病表型差异，强调了个体化医疗的重要性。

在临床实践方面，研究支持对携带这些基因变异的个体进行定期监测，并考虑预防性干预措施。熊去氧胆酸已被证明对某些胆汁淤积性疾病有效，而针对特定错义变异的靶向药物治疗也可能成为未来方向。

研究还指出，非侵入性肝纤维化检测方法如瞬时弹性成像在南亚裔人群中的价值可能优于血液生物标志物，这对临床筛查策略具有重要指导意义。

尽管样本量有限，但这项研究为在高危人群中进行精准肝病防治提供了有力证据。随着基因检测成本的降低和大型生物样本库的发展，基于基因信息的个体化肝病风险管理将成为可能，最终实现早发现、早干预、预防疾病进展的目标。