依沙克仑与三氯噻嗪治疗日本2型糖尿病合并未控制高血压的疗效与安全性：EXCITE-HT研究亚组分析

《Hypertension Research》：Efficacy and safety of esaxerenone vs trichlormethiazide for the treatment of uncontrolled essential hypertension in Japanese patients with type 2 diabetes mellitus: a subanalysis of the EXCITE-HT study

本研究针对2型糖尿病（T2DM）合并高血压患者血压控制难题，通过EXCITE-HT研究的亚组分析，对比新型非甾体盐皮质激素受体阻滞剂（MRB）依沙克仑与传统利尿剂三氯噻嗪的疗效与安全性。结果显示，依沙克仑在降低晨间家庭收缩压（SBP）方面非劣效于三氯噻嗪（组间差异-2.5 mmHg），且显著降低尿白蛋白/肌酐比值（UACR）（总体人群降幅35.9%），同时血钾≥5.5 mEq/L发生率仅2.5%，无≥6.0 mEq/L病例。该研究为T2DM高血压患者提供了兼具降压、肾脏保护及更低代谢风险的治疗新选择。

　　

高血压是心血管和脑血管疾病发病及死亡的主要危险因素，在糖尿病肾病进展中扮演关键角色。随着全球人口老龄化，高血压与2型糖尿病（T2DM）共存的患者比例持续攀升，二者叠加显著增加心、肾事件风险。日本高血压指南推荐钙通道阻滞剂（CCB）、血管紧张素II受体阻滞剂（ARB）及低剂量利尿剂作为一线降压方案，但传统利尿剂如三氯噻嗪可能引起电解质紊乱（如低钾血症）及尿酸升高，制约其长期应用。盐皮质激素受体过度激活与高血压、胰岛素抵抗及器官损伤密切相关，新型非甾体盐皮质激素受体阻滞剂（MRB）依沙克仑（esaxerenone）凭借高受体选择性、强效及长半衰期，在前期研究中展现出降压与肾脏保护双重潜力。然而，其在T2DM人群中对标经典利尿剂的直接比较证据尚显不足。

EXCITE-HT研究是一项多中心、随机、开放标签、平行组设计试验，旨在评估依沙克仑与三氯噻嗪对未控制高血压患者的疗效与安全性。本次亚组分析聚焦于合并T2DM的患者，并依据基线降压药物（ARB或CCB）及UACR水平（<30 mg/gCr或≥30 mg/gCr）进行分层，以探讨依沙克仑在不同临床背景下的表现。研究主要终点为治疗结束时（EOT）晨间家庭收缩压（SBP）和舒张压（DBP）自基线的变化，次要终点包括睡前家庭血压、诊室血压、UACR及N末端脑钠肽前体（NT-proBNP）的变化。安全性重点监测血钾、尿酸（UA）及估算肾小球滤过率（eGFR_creat）。

研究方法上，研究纳入600例正在接受ARB或CCB治疗且血压未控的成人患者，其中234例合并T2DM者被纳入本亚组分析。患者随机接受依沙克仑（起始剂量1.25或2.5 mg/日，可滴定至5 mg/日）或三氯噻嗪（起始剂量≤1 mg/日，根据病情调整）治疗12周。基线降压药物剂量维持不变，禁用其他降压药。疗效分析采用全分析集（FAS），安全性分析集用于不良事件评估。统计方法沿用主研究非劣效界值（SBP 3.9 mmHg，DBP 2.1 mmHg），使用SAS 9.4进行数据处理。

血压降低效果

晨间家庭SBP/DBP在所有亚组中均显著降低。总体人群中，依沙克仑组与三氯噻嗪组的SBP/DBP最小二乘均值变化分别为-12.1/-6.2 mmHg与-9.6/-5.5 mmHg，组间差异为-2.5/-0.7 mmHg，证实依沙克仑非劣效于三氯噻嗪，且对SBP达到优效。

在CCB亚组中，依沙克仑降低SBP优效于三氯噻嗪，而ARB亚组未显示此趋势。睡前家庭血压及诊室血压在两组中均显著下降（P<0.01），提示依沙克仑降压效果全面且稳定。

UACR变化

依沙克仑与三氯噻嗪均显著降低UACR。总体人群中，几何均值自基线至第12周降幅分别为35.9%与41.4%（P<0.001）。

高分UACR亚组（≥30 mg/gCr）降幅尤为显著（依沙克仑组-53.3%，三氯噻嗪组-58.5%），提示二者均具肾脏保护作用。CCB亚组UACR降幅数值上高于ARB亚组，可能与钠敏感性差异有关。

安全性

治疗期间不良事件（TEAEs）发生率依沙克仑组为32.8%，三氯噻嗪组为27.5%。血钾升高（依沙克仑组3.3% vs 三氯噻嗪组0%）与血钾降低（0% vs 0.8%）均为偶发，无高钾血症或低钾血症报告。高尿酸血症发生率依沙克仑组（0.8%）显著低于三氯噻嗪组（3.3%）。

eGFR_creat在治疗初期短暂下降后趋于稳定，组间无临床显著差异。血钾水平在依沙克仑组治疗2周内轻度上升后保持平稳，三氯噻嗪组则逐渐下降。血钾<3.5 mEq/L发生率依沙克仑组（2.5%）低于三氯噻嗪组（9.6%），在CCB亚组（1.5% vs 14.3%）及高分UACR亚组（0% vs 14.8%）差异尤为明显。血钾≥5.5 mEq/L发生率依沙克仑组为2.5%，无≥6.0 mEq/L病例，显示其血钾管理安全性良好。尿酸>7.0 mg/dL发生率依沙克仑组（20.5%）低于三氯噻嗪组（26.7%），进一步凸显其代谢优势。

本研究通过EXCITE-HT亚组分析证实，在合并T2DM的高血压患者中，依沙克仑作为二线降压药，其降压效果与三氯噻嗪相当，且对晨间SBP降低更具优势。更重要的是，依沙克仑显著降低UACR，提示肾脏保护潜力，同时血钾升高风险可控（无一例≥6.0 mEq/L），且不引起高尿酸血症。这些特性使其特别适合需长期管理心肾风险的T2DM人群。尽管研究周期较短且样本量有限，其结果仍为临床提供了兼顾降压效能、器官保护及代谢安全性的新策略。未来需更长随访期及更大规模研究验证其远期心肾获益。论文发表于《Hypertension Research》，为高血压合并糖尿病这一高危人群的个体化治疗增添了重要证据。