肌肉爆发与皮质运动兴奋性：帕金森病冲动控制受损的神经生理学标志

《npj Parkinson's Disease》：Muscle bursting and corticomotor excitability mark impaired impulse control in Parkinson’s disease

本研究针对帕金森病（PD）患者使用多巴胺受体激动剂后易出现冲动控制障碍（ICD）但缺乏客观神经标记的难题，通过结合经颅磁刺激（TMS）和肌电图（EMG）技术，在预期反应抑制任务（ARIT）中发现PD患者存在皮质运动兴奋性（CME）调节异常和肌肉爆发活动增加，这些客观指标与更严重的临床特征相关，为早期识别ICD风险提供了新视角。

　　

帕金森病（Parkinson's disease, PD）是一种常见的神经退行性疾病，除了典型的运动症状如运动迟缓、震颤和僵硬外，越来越多的研究关注其非运动症状，其中冲动控制障碍（Impulse Control Disorders, ICDs）尤为突出。病理性的赌博、暴食、强迫性购物和性欲亢进等ICD行为，严重影响着患者的生活质量、人际关系和经济状况。研究表明，用于治疗PD运动症状的多巴胺受体激动剂（Dopamine Agonists, DAs），如罗匹尼罗（ropinirole）和普拉克索（pramipexole），与ICDs的发生风险显著相关，发病率可高达约42%。这种易感性通常用“多巴胺过量假说”来解释，即药物在相对完好的神经回路（如涉及奖赏的D3受体通路）中诱导了多巴胺能过度兴奋的状态。然而，目前尚缺乏客观的方法来识别哪些患者处于发展ICD的高风险之中。冲动性涵盖多个维度，其中“冲动性行动”（impulsive action）指抑制优势反应的能力受损，通常通过反应抑制任务（如停止信号任务）来评估。尽管一些研究报道了PD患者在反应抑制方面存在困难，但其背后的神经生理机制仍不清楚。为了解决这一关键问题，由Aliya C. M. Warden、Hayley J. MacDonald等人组成的研究团队在《npj Parkinson's Disease》上发表了一项研究，旨在识别PD患者冲动控制受损的客观神经生理学标记。

为了深入探究PD患者冲动控制的神经机制，研究人员招募了19名服用罗匹尼罗的PD患者（PwPD）和18名健康老年人（HCs）作为对照组。所有参与者执行了一项双盲版本的预期反应抑制任务（Anticipatory Response Inhibition Task, ARIT）。该任务要求参与者在“执行（Go）”试验中精确计时释放按键以拦截移动的指示条，而在“停止（Stop）”试验中则需要抑制已经准备好的按键反应。研究的关键创新在于同步结合了经颅磁刺激（Transcranial Magnetic Stimulation, TMS）和表面肌电图（Electromyography, EMG）记录。TMS用于评估在反应准备和抑制过程中，支配手部第一骨间背侧肌（FDI）的运动皮质（M1）的兴奋性变化，即运动诱发电位（Motor Evoked Potential, MEP）的波幅，作为皮质运动兴奋性（Corticomotor Excitability, CME）的指标。EMG则用于检测在反应抑制过程中出现的、未导致实际动作的“无效”肌肉爆发活动，包括在执行试验中的“过早爆发”（premature bursts）和在成功停止试验中的“部分爆发”（partial bursts）。此外，研究还采用了 Barratt冲动量表（BIS-11）和帕金森病冲动-强迫行为问卷评分量表（QUIP-RS）来评估参与者的特质冲动性和ICD行为严重程度。通过这种多模态方法，研究人员能够从行为、肌肉活动和大脑皮质兴奋性三个层面，全面刻画PD患者冲动控制的特征。

行为数据

行为结果显示，在执行（Go）试验中，尽管PD患者组（PwPD）和健康对照组（HCs）的平均抬起时间（lift-time）相近，但PD患者组抬起时间的变异系数（coefficient of variation）显著更大，表明PD患者在维持反应准备状态时，行为输出更不稳定，控制反应的能力更差。在停止（Stop）试验中，通过阶梯算法调整停止信号延迟（Stop-Signal Delay, SSD）以使成功率保持在50%左右。计算得到的停止信号反应时间（Stop-Signal Reaction Time, SSRT）在PD患者组中显著长于健康对照组，表明PD患者抑制已准备反应的能力受损，反应抑制更慢。

肌肉爆发

肌电图分析揭示了关键的神经肌肉活动差异。在执行试验中，PD患者组表现出更高比率的“过早”肌肉爆发活动，即更多比例的试验中出现至少一次爆发，且在这些出现爆发的试验中，爆发的频率也更高。这表明PD患者在主动维持反应、等待恰当时机释放的过程中，抑制无关肌肉活动的能力更弱。在成功的停止试验中，两组出现“部分”肌肉爆发（即肌肉活动已启动但未达到执行阈值即被抑制）的试验比例相似，但PD患者组在每个出现爆发的试验中，部分爆发的频率更高，意味着抑制过程可能更不彻底，出现了多次不成功的启动尝试。此外，部分爆发的峰值时间（CancelTime）在PD患者组中也显著更长，且与SSRT正相关，进一步从神经肌肉层面反映了反应抑制的延迟。

皮质运动兴奋性

经颅磁刺激（TMS）结果显示，在执行试验的反应准备期间，两组参与者的皮质运动兴奋性（CME，以MEP波幅衡量）随着目标时间的临近而逐渐增加。然而，PD患者组的CME增加发生得更早，在目标出现前300毫秒和200毫秒时，其MEP波幅就已显著高于健康对照组。这种CME的提前升高可能反映了PD患者运动准备过程中抑制性控制（即“预备性抑制”，preparatory suppression）的减弱。在成功的停止试验中，停止信号出现后，两组参与者的CME均表现出抑制性下降，但PD患者组在150毫秒至190毫秒时间窗内的CME下降幅度显著小于健康对照组，表明其运动皮质在需要快速抑制反应时，未能进行充分、及时的兴奋性下调。重要的是，对TMS脉冲触发前肌肉活动的分析表明，上述CME的组间差异并非由背景肌电活动水平的不同所导致，而是反映了运动皮质水平的兴奋性调节异常。

回归模型与临床关联

回归模型分析进一步揭示了神经生理指标与行为表现及临床特征之间的关联。在执行试验中，较高的过早爆发率与较高的CME水平相互作用，共同预测了更大的抬起时间变异性。在停止试验中，部分爆发的频率是抑制延迟指标CancelTime的显著预测因子。虽然研究未能在PD组内建立神经生理指标（如肌肉爆发、CME）与自我报告冲动性（BIS-11, QUIP-RS）的直接联系，但行为指标SSRT被发现是PD患者QUIP-RS得分的显著预测因子，支持了反应抑制受损与日常冲动行为之间的关联。事后分析还发现，PD患者的症状严重程度（MDS-UPDRS总分）与总体多巴胺药物剂量（左旋多巴等效日剂量，LEDD）之间存在交互作用，共同预测了部分爆发频率、CancelTime和SSRT等抑制功能指标。对于症状更严重的患者，更高的药物剂量与更频繁的部分爆发和更长的抑制延迟相关，这提示对于病情较重的患者，为控制运动症状而使用较高剂量的多巴胺能药物，可能会使涉及认知和冲动控制的神经回路陷入多巴胺能过度兴奋的状态，从而加剧抑制功能障碍。

本研究通过结合TMS和EMG技术，首次在PD患者中系统揭示了冲动控制受损背后的特定神经生理机制。研究结果表明，PD患者在反应抑制的主动（预备性）和反应性两个过程中均存在缺陷。主动抑制不足表现为执行试验中CME的过早升高和伴随的更多无效肌肉爆发，导致行为反应变异性增大；而反应性抑制缺陷则表现为停止试验中CME抑制不足和部分爆发频率增加，最终导致行为抑制延迟。这些客观的神经生理学标记（异常的CME动态变化和肌肉爆发活动）对疾病相关的抑制功能障碍表现出敏感性，并与更严重的临床特征相关。

该研究的发现具有重要的理论和临床意义。在理论层面，它为“多巴胺过量假说”提供了来自运动系统层面的神经生理证据，支持了多巴胺能药物可能通过影响前额叶-基底节环路的功能，削弱了对运动皮质的抑制性控制，从而导致冲动控制障碍的观点。在临床层面，这些客观的神经生理学指标（如部分爆发频率、CancelTime、CME抑制程度）有望发展成为早期识别ICD风险的生物标志物，甚至在明显的ICD行为出现之前，或在开始多巴胺能药物治疗初期，帮助识别易感个体。尽管本研究存在一些局限性，如样本局限于疾病早中期患者、未能完全分离药物与疾病本身的影响、以及可能存在的疲劳干扰等，但其结果为进一步开展纵向研究，评估这些标志物对ICD发展的预测价值奠定了基础。未来研究可探索更简短、耐受性更好的检测方案，专注于这些敏感的神经生理指标，从而为PD患者的个体化治疗和ICD风险防控提供更有效的工具。