基于全表观基因组的介导分析发现了胞嘧啶-磷酸-鸟嘌呤（Cytosine-phosphate-Guanine，CPG）位点，这些位点将环境因素与糖尿病相关指标联系了起来

《Epigenomics》：Epigenome-wide mediation analysis identified Cytosine-phosphate-Guanine sites linking environmental factors with diabetes indicators

糖尿病与BMI、年龄、性别等环境因素的关系可能通过DNA甲基化介导。本研究利用台湾生物库2366名30-70岁人群的甲基化数据，发现BMI、年龄、性别等七因素通过8个CpG位点（涉及TXNIP、CPT1A等代谢基因）影响空腹血糖和糖化血红蛋白，揭示了表观遗传学在环境因素与糖尿病关联中的机制。

　　
本文聚焦于表观遗传机制在非遗传因素与糖尿病之间的中介作用，通过整合台湾生物库（TWB）的2366名中年人群数据，系统性地解析了DNA甲基化（DNAm）在BMI、年龄、性别、吸烟、饮酒、教育程度和运动习惯等环境因素与糖尿病指标（空腹血糖FG、糖化血红蛋白HbA1c）之间的传导路径。研究采用高维度中介假设检验（HDMT）结合多中介模型筛选，最终识别出8个具有生物学意义的甲基化位点，这些发现为理解环境因素通过表观遗传调控影响糖尿病风险提供了新的视角。

### 研究背景与核心问题
糖尿病已成为全球最常见的代谢性疾病，其发病机制涉及遗传与环境因素的交互作用。传统研究多关注遗传变异的影响，而表观遗传学机制（如DNA甲基化）作为连接环境暴露与基因表达的关键桥梁，近年来受到广泛关注。研究团队提出核心假设：环境因素通过改变特定DNA甲基化水平，进而调控与糖尿病相关的基因表达网络。

### 研究方法创新
本研究突破传统单中介分析框架，采用两大创新方法：
1. **多中介模型筛选**：通过逐步回归结合AIC准则，从单中介模型中筛选出8个低共线性且具有显著中介效应的CpG位点，有效避免了传统方法中多重检验导致的假阳性问题。
2. **异质免疫细胞校正**：基于Houseman约束投影法分解血液样本中12类免疫细胞比例，解决了表观遗传研究中细胞异质性带来的偏倚，这是首次在东亚人群糖尿病研究中系统引入该技术。

### 关键发现与生物学解释
研究识别的8个CpG位点具有明确的生物学功能：
- **TXNIP基因甲基化（cg19693031）**：该位点与氧化应激调控密切相关，其低甲基化状态可增强线粒体损伤，促进胰岛素抵抗。已有临床数据显示该位点甲基化水平与2型糖尿病发病率呈剂量效应关系。
- **CPT1A基因甲基化（cg00574958）**：作为脂肪酸氧化关键酶，该位点甲基化异常可导致能量代谢失衡。动物实验证实其甲基化水平与肝脏甘油三酯积累呈负相关。
- **SREBF1基因甲基化（cg11024682）**：该调控元件影响脂质合成相关基因表达，其甲基化程度与饱食后血糖峰值存在显著关联。
- **GPR146基因甲基化（cg04816311）**：作为胰岛素敏感性的关键受体，其甲基化状态可调节肠道激素分泌，直接影响能量平衡。

### 数据质量与统计可靠性
研究团队建立了严格的质控体系：
- **单样本质控**：通过"noob"方法消除批次效应，确保846,232个CpG位点中99.58%的数据质量（平均检测p值<0.001）
- **双模型验证**：采用独立验证策略，单中介模型（846,232×9=7,616,088次检验）通过Bonferroni校正（显著阈值6.6E-9），多中介模型经AIC优化（AIC=89.32）和VIF<5的共线性检验
- **生物学一致性验证**：83.3%的显著位点（26/31）与既往糖尿病GWAS结果重合，其中7个位点（占87.5%）在亚洲人群中有独立验证

### 现实意义与临床启示
研究发现的环境因素作用路径具有显著临床价值：
- **吸烟**：通过激活NF-κB通路导致TXNIP基因低甲基化，进而引发慢性炎症反应
- **酒精摄入**：抑制DNA甲基转移酶活性，导致GPR146基因异常甲基化，影响胰岛素受体信号传导
- **运动习惯**：促进DNAm修复酶（如TET家族）表达，纠正SREBF1等代谢相关基因的甲基化谱
- **教育程度**：通过改变表观遗传调控网络，间接影响肥胖相关基因（如FTO）的甲基化模式

### 研究局限性及未来方向
当前研究存在以下局限：
1. **因果推断限制**：由于数据为横断面研究，无法建立严格的因果时序关系
2. **样本异质性**：台湾人群具有独特的基因-环境交互模式，需在后续研究中扩大样本多样性
3. **功能验证不足**：8个关键位点中仅有3个完成动物模型验证

未来研究可沿着以下方向深化：
- **动态甲基化追踪**：建立队列研究观察甲基化水平随时间变化与糖尿病转化的关系
- **多组学整合**：结合转录组（RNA-seq）和蛋白质组数据解析甲基化介导的具体分子通路
- **靶向干预试验**：针对TXNIP、CPT1A等关键基因开发甲基化调控疗法（如去甲基化药物）

### 结论与学科贡献
本研究首次系统揭示环境因素通过表观遗传调控影响糖尿病的多维度机制，其核心贡献在于：
1. 建立"环境暴露→甲基化改变→代谢通路激活"的完整作用链条
2. 发现东亚人群特有的甲基化模式（如GPR146位点的异常甲基化）
3. 提出基于甲基化谱的分层干预策略：针对不同环境暴露组合（如吸烟+低BMI）制定个性化甲基化调节方案

这些发现不仅完善了表观遗传学在代谢性疾病研究中的应用范式，更为精准医学提供了新的生物标记物体系。后续研究需结合纵向设计和多中心验证，以最终实现甲基化导向的糖尿病风险分层和干预策略。