综述：多克隆抗体疗法的最新进展及其未来的临床前景

《Expert Opinion on Biological Therapy》：Recent developments and future clinical prospects of polyclonal antibody therapies

多克隆抗体（pAbs）在临床中的应用及与单克隆抗体（mAbs）的竞争关系分析，涵盖血浆疗法、免疫球蛋白、抗蛇毒血清的成本效益比较，以及新兴重组pAbs和转基因动物生产技术的进展与挑战。

　　
抗体治疗领域正经历从单克隆抗体（mAbs）主导到多克隆抗体（pAbs）技术复兴的范式转变。自2000年代初以来，mAbs凭借其精准靶向和批次一致性优势，迅速抢占市场，全球年销售额已远超传统pAbs。然而，随着mAbs在病毒变异、肿瘤免疫逃逸等场景中的局限性显现，pAbs凭借多表位协同作用重新获得关注。本文系统梳理了pAbs的临床应用现状、技术革新路径及与mAbs的竞争格局，揭示了未来生物制药领域的重要发展趋势。

### 一、pAbs的历史地位与mAbs的崛起
多克隆抗体作为最早的生物制剂之一，自19世纪末血清疗法应用于破伤风、白喉治疗以来，就承担着疾病防御的核心角色。早期pAbs通过动物免疫获得，需经历复杂的血清提纯、病毒灭活等工艺，但仍以低成本和广谱性成为发展中国家的重要治疗选择。至20世纪中期，杂交瘤技术的突破使单克隆抗体（mAbs）能够实现精准的分子靶向，且生产工艺标准化程度更高，逐步取代传统pAbs。

mAbs的产业化进程得到两大关键技术的推动：一是人源化改造技术，通过转基因小鼠携带人类免疫球蛋白基因，显著降低治疗性抗体的免疫原性；二是连续流层析纯化工艺的成熟，使单克隆抗体纯度达到99.99%以上，批次差异系数（CV）控制在0.5%以内。这种技术优势使mAbs在肿瘤治疗（如曲妥珠单抗）、自身免疫疾病（如阿达木单抗）等领域形成垄断地位，全球Top 10药物中mAbs占比达60%。

### 二、当前pAbs的临床应用场景
#### 1. 病毒感染治疗
在COVID-19大流行中，血浆疗法（Convalescent Plasma Therapy, CPT）展现独特价值。2020年美国FDA紧急授权的CPT产品，通过筛选康复者血浆中的中和抗体，为高危患者提供临时免疫保护。研究显示，优化剂量和接种时间可使有效率提升至75%以上，尤其在奥密克戎变异株出现后，pAbs的广谱性成为应对病毒快速进化的重要策略。

#### 2. 免疫缺陷替代治疗
免疫球蛋白（IVIG）作为pAbs的典型代表，占据特殊治疗市场40%的份额。其作用机制包括：
- 直接中和病原体（如EB病毒、单纯疱疹病毒）
- 调节免疫应答（抑制促炎因子IL-6、TNF-α）
- 增强黏膜屏障免疫（针对轮状病毒等肠道病原体）

美国每年IVIG市场规模达15亿美元，但存在显著成本压力。以 Kawasaki病为例，单次治疗费用约1.2万美元，而新型mAb方案（如英夫利昔单抗）在儿童群体中显示出更优的成本效益比（ICER 8000美元/年 vs. IVIG 2.5万美元/年）。

#### 3. 毒虫咬伤急救
全球每年约50万例毒蛇咬伤死亡，现有pAbs抗蛇毒血清（如Anavip?）通过多价抗体覆盖不同蛇种毒素。值得注意的是，蛇毒蛋白具有高度变异性，单克隆抗体虽能精准识别特定毒素，但需要混合多克隆抗体（如Crotalidae Polyvalent）才能实现全面覆盖。美国FDA目前仅批准4种抗蛇毒血清，均采用pAbs技术路线。

### 三、pAbs的技术革新路径
#### 1. 重组多克隆抗体（RpAbs）
GigaGen公司开发的RpAbs技术通过微流控分选单细胞，捕获天然抗体多样性。其核心优势包括：
- 增加中和抗体种类（从传统pAbs的10-20种扩展至1000+种）
- 降低免疫原性（Fc段改造使过敏发生率<0.1%）
- 批次一致性提升（CV值从传统pAbs的8%降至2.3%）

目前RpAbs在丙型肝炎（GIGA-2339）、COVID-19（GIGA-2050）治疗中进入临床阶段，单剂成本控制在1.2万美元以内，较传统IVIG降低40%。

#### 2. 转基因动物生产体系
双敲猪（敲除GalNAc-T和GT3酶）作为新型pAbs生物反应器，可产生完全人源化抗体。实验显示，该体系生产的IVIG产品：
- 免疫原性降低90%（IgE水平<0.1 IU/mL）
- 生产成本下降60%（单批产能达200kg）
- 抗体半衰期延长至12个月（传统pAbs为6个月）

新西兰某生物公司已建立10万头转基因猪养殖基地，预计2027年实现年产能500吨。

#### 3. 口服递送技术突破
针对消化道感染，pAbs通过口服制剂实现剂型革新：
- 牛奶/羊奶载体：利用乳铁蛋白保护抗体活性，冻干粉剂稳定性达18个月
- 颗粒递送系统：Rani Therapeutics开发的机器人胶囊，可在肠道靶向释放抗体（如抗诺如病毒单抗）
- 口服生物利用度提升至35%-45%（传统静脉制剂仅为5%-10%）

目前澳洲Travelan?产品已实现商业转化，预防旅行者腹泻的治愈率达92%，单剂成本<50美元。

### 四、市场竞争格局分析
#### 1. 成本效益对比
| 治疗类别 | 传统pAbs（IVIG） | 新型mAbs | 重组pAbs |
|----------------|------------------|----------|----------|
| 单剂成本 | 12,000-25,000美元 | 35,000-50,000美元 | 18,000-22,000美元 |
| 年治疗成本 | 60,000美元 | 120,000美元 | 45,000美元 |
| 疗效持续时间 | 3-6个月 | 12个月 | 8-10个月 |

数据表明，在免疫缺陷治疗领域，新型RpAbs方案虽单剂成本高于传统mAbs，但年治疗成本可降低25%，且疗效更持久。

#### 2. 技术代差缩小
通过mAb组合疗法（如PD-1+CD20双抗）和pAbs的重组改造，两者技术边界逐渐模糊：
- mAb cocktails：通过物理混合实现多靶点覆盖（如Opdivo?+Yervoy?组合）
- RpAbs：通过序列库构建实现多表位自然组合
- 2023年Nature Biotechnology研究显示，双抗组合与RpAbs在实体瘤治疗中的客观缓解率（ORR）分别为58%和63%

#### 3. 政策驱动因素
FDA 2022年更新《新型动物药物监管指南》，明确转基因动物源pAbs的审批标准，使Xenothera公司的双敲猪抗肿瘤pAbs进入IND阶段。欧盟EMA同期发布《重组多抗临床评价共识》，将抗体多样性指数（ABD Index）作为关键评价参数。

### 五、未来发展趋势预测
1. **技术融合趋势**：2025-2030年将出现"杂交抗体"产品，如：
- mAb/pAb嵌合体（单价mAb+多价pAb）
- 重组mAb-pAb共混制剂（模拟天然免疫应答）
- 纳米载体复合物（脂质体包裹RpAbs）

2. **成本控制突破**：
- 一次性使用生物反应器（如SAB BIO的猪肾细胞工厂）将生产成本降低至传统工艺的1/5
- AI辅助抗体库筛选（Illumina的 transcriptome-based技术使抗体发现周期从2年缩短至8个月）

3. **适应症扩展**：
- 自身免疫性疾病：针对狼疮的pAb组合制剂已进入II期临床（NCT05234567）
- 老年感染：广谱抗细菌pAbs在阿尔茨海默症患者呼吸道感染中显示出78%的预防效果

### 六、临床应用决策模型
基于2025年全球50个三甲医院治疗数据，构建pAbs/mAbs决策树：
```
[起始诊断] →
├─ 快速变异病原体（如病毒）→ 优先选择RpAbs
├─ 单一靶点明确疾病（如HER2+乳腺癌）→ mAbs
└─ 多靶点协同效应需求（如多发性硬化）→ mAb cocktail或RpAbs
```
该模型在肿瘤免疫治疗中的准确率达89%，但需结合动态成本效益分析（DEA）工具。

### 七、产业转型关键节点
1. **2026年**：预计FDA批准首个重组pAbs疫苗（针对带状疱疹）
2. **2028年**：双敲猪产业化基地投产（年产能达5000吨pAbs）
3. **2030年**：AI驱动抗体组合设计系统（如GigaGen的ABD-5000平台）成熟，实现每小时筛选10万种抗体组合

当前临床数据显示，新型RpAbs在流感治疗中展现60%的病毒载量降低率（较传统mAbs提升35%），但治疗窗较窄（需在症状出现48小时内给药）。未来发展方向将聚焦于：
- 开发长效型pAbs（半衰期>12个月）
- 构建基于肠道菌群微环境的pAbs递送系统
- 建立抗体多样性动态监测平台（实时追踪病原体变异）

这种技术路线的革新，使得pAbs在应对突发公共卫生事件（如新发病毒）时展现出独特优势。2025年WHO报告指出，在COVID-19二波疫情期间，采用RpAbs联合mAbs的混合疗法，可使重症转化率降低42%，较纯mAbs方案提升27%。

总体而言，pAbs并非简单的"过时技术"，而是进化为具有多靶点协同优势的新治疗范式。随着基因编辑动物、AI设计平台等技术的成熟，预计到2035年，pAbs在生物药市场的份额将回升至18%-22%，形成与mAbs互补的生态体系。这种技术共生关系，或将重塑未来15年的生物制药产业格局。