一名子宫内膜癌患者因使用多斯塔利单抗（dostarlimab）而引发免疫性血小板减少症：首例报告病例

《Platelets》：Immune thrombocytopenia triggered by dostarlimab in a patient with endometrial carcinoma: first reported case

免疫检查点抑制剂相关免疫性血小板减少症首例报告。患者接受PD-1抑制剂达卡利珠单抗治疗期间出现严重血小板减少伴致命性出血，经糖皮质激素、免疫球蛋白及罗米普利单抗联合治疗后恢复，提示需警惕免疫治疗相关罕见血液学毒性。

　　
近年来，免疫检查点抑制剂（ICIs）在多种恶性肿瘤治疗中的应用显著提升了患者生存率，但伴随的免疫相关不良反应始终是临床关注焦点。以 dostarlimab 为例，这种靶向 PD-1 的新型单克隆抗体被广泛用于微卫星不稳定性（MSI）或错配修复缺陷（dMMR）型复发性子宫内膜癌的治疗。然而，其潜在风险尚未被充分认知，尤其是血液系统不良反应的监测。本文报道的首例 dostarlimab 治疗相关的免疫性血小板减少症（ITP）病例，为临床提供了重要警示。

在疾病发展过程中，患者呈现出典型的时间关联性特征。自接受 dostarlimab 治疗后仅两个月，即出现血小板急剧下降（从正常范围 150-400×10?/L 降至 3×10?/L），伴随严重黏膜出血。影像学检查显示直肠静脉丛破裂出血，结合实验室排除肿瘤浸润骨髓、感染、药物性因素等常规病因，最终确诊为 ICIs 引发的继发性 ITP。这种血液系统毒性往往在免疫治疗早期显现，且可能伴随其他器官系统的免疫异常反应，这对临床鉴别诊断提出了更高要求。

从病理机制角度分析，PD-1 抑制剂通过阻断抑制性信号通路，增强了免疫系统的活化能力。在宿主对肿瘤抗原的免疫应答被激活过程中，可能出现针对自身血小板的异常免疫反应。既往研究显示，这种机制可能涉及 B 细胞介导的自身抗体产生，或 T 细胞直接破坏血小板。值得注意的是，不同 PD1/PD-L1 抑制剂的免疫毒性谱存在差异。现有文献中，nivolumab 和 pembrolizumab 已报告多例 ITP 病例，而 dostarlimab 作为新型抗体，其血液系统毒性尚未被充分认知。本文病例的特殊性在于首次证实 dostarlimab 与 ITP 的直接关联，提示需要建立针对新型 ICIs 的系统监测机制。

在临床管理方面，该病例展现了多学科协作的典范。当常规止血措施（包括血小板输注和局部止血操作）未能控制出血时，医疗团队及时启动免疫调节治疗。第一阶段采用糖皮质激素联合免疫球蛋白，虽取得暂时效果，但未能实现血小板计数稳定。此时引入促血小板生成素受体激动剂（romiplostim），配合持续输血支持，最终成功控制病情。这种阶梯式治疗策略符合当前 ICI 相关血液毒性的管理指南，即优先使用糖皮质激素，对于激素抵抗或需要快速止血者，可考虑联合 romiplostim 等促血小板药物。

治疗过程中暴露出几个关键决策点：首先，在确认 ITP 诊断后，是否停用免疫治疗药物？根据现有循证医学证据，对于非危及生命的血液毒性，可尝试继续治疗；但当出现活动性出血且血小板计数低于 30×10?/L 时，建议中断免疫治疗。其次，关于 romiplostim 的使用时机和剂量调整，研究显示该药物在 ITP 治疗中具有快速起效（平均 3-5 天）和良好耐受性特点，但需注意其可能增加血栓风险的副作用。第三，停药与复用策略的权衡，本例患者在完全康复后重新启用 dostarlimab，但需密切监测血小板计数及出血倾向。

讨论部分揭示了当前临床实践中的认知盲区。虽然 PD1 抑制剂均属于免疫检查点靶向药物，但不同药物的作用机制存在细微差异。例如，dostarlimab 在抗体药物依赖性细胞毒性（ADCC）方面可能具有更强的免疫激活效应，这或许与其独特的人源化抗体结构有关。此外，该病例提示需要建立更精细的药物安全性监测体系，特别是对于血液系统不良反应的预警信号，如血小板持续下降超过 10% 短期波动、非随机性出血事件等。

在流行病学层面，现有数据表明 ICI 相关 ITP 的总体发生率约为 0.5%-1.2%，但实际发生率可能被低估。这与临床医生对非典型血小板减少症的认识不足、诊断标准不统一有关。本文病例的另一个启示是，基础疾病可能通过多种途径加剧出血风险。例如，本例患者既往接受过放疗，导致直肠黏膜血管异常增生，而抗凝治疗（LMWH）的使用进一步增加了出血概率。这种多因素叠加效应，在肿瘤免疫治疗相关不良反应的评估中具有重要参考价值。

从治疗学角度，该病例验证了 romiplostim 在难治性 ITP 中的有效性。数据显示，当血小板计数低于 30×10?/L 或出现临床显著性出血时，联合 romiplostim 的疗效显著优于传统治疗。但需注意，该药物需在严格监测下使用，尤其是存在心血管疾病风险的患者。此外，病例中采用的阶梯式治疗策略——先尝试免疫抑制治疗，若无效则升级为促血小板生成药物，这种分阶段处理模式已被多项临床研究证实有效。

对于临床实践，本文提出三个重要建议：其一，建立免疫治疗相关的血液监测标准化流程，包括初始治疗前的血小板基线评估、治疗期间的动态监测频率（如每 2-4 周复查）、以及血小板临界值（如低于 50×10?/L 需启动保护性措施）。其二，完善 ICI 相关 ITP 的鉴别诊断体系，需系统排查肿瘤浸润骨髓、药物性血小板减少（如抗凝药）、感染性因素等常见干扰项。其三，制定个体化的治疗决策模型，综合考虑肿瘤控制需求、药物经济学因素及患者整体状况。

在药物研发层面，该病例凸显了新型免疫检查点抑制剂的安全评估需求。现有指南建议使用最低有效剂量和最短治疗周期，但具体到个体化治疗方案的制定仍需更多真实世界数据支持。同时，建议制药企业加强药物安全性信号的主动监测，特别是在上市初期阶段，通过建立病例登记系统（如 EudraVigilance）实现潜在不良反应的早期预警。

该病例对临床教育的启示同样深刻。在肿瘤免疫治疗培训中，应特别强调血液系统不良反应的识别与处理。例如，对于接受 PD1 抑制剂治疗的患者，若出现不明原因的血小板减少且排除肿瘤浸润、药物相互作用等因素，应立即启动诊断流程。同时，教育医护人员注意 ITP 的隐匿性表现，如反复鼻衄、牙龈出血等非特异性症状，这些早期征兆可能被忽视。

最后，该研究为未来临床实践指明了改进方向。建议开展多中心前瞻性研究，重点探索以下方向：① dostarlimab 引发的 ITP 特殊机制；② 不同剂量和给药间隔与血小板减少风险的关系；③ 联合治疗（如 romiplostim 与免疫球蛋白）的最佳方案；④ 患者基线特征（如年龄、MMP状态、合并症）对预后的影响。这些研究将有助于建立更精准的风险分层模型，优化治疗策略。

该病例的最终转归提示，在严格掌握适应症的前提下，通过科学的风险评估和精细化管理，完全可能实现免疫治疗与血液安全性的平衡。医疗团队在患者康复后重新启用 dostarlimab，且未出现复发迹象，这验证了在控制不良反应后继续免疫治疗的可行性。但这一决策需要多学科会诊，结合肿瘤控制率、患者整体状态及药物经济学因素综合评估。

从公共卫生角度看，该发现强调了药物安全监测体系的完善需求。建议医疗机构建立免疫治疗相关血液不良反应的电子病历追踪系统，实时监测血小板计数动态变化，并建立预警阈值。同时，推动临床指南更新，将 ITP 的诊断标准、治疗流程及随访建议纳入免疫治疗管理规范。

总之，本文报道的首例 dostarlimab 相关 ITP 病例，不仅填补了现有文献的空白，更重要的是揭示了免疫治疗血液毒性管理的优化空间。通过深化对机制的理解、完善监测体系、优化治疗策略，最终实现肿瘤控制与患者安全的平衡，为后续研究提供了重要参考框架。