《Brain, Behavior, and Immunity》：Neural control of Immunotherapy: how Tumor-innervation shapes Anti-Tumor immune responses
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交感神经系统通过β受体调控肿瘤微环境免疫应答，增强CD8+ T细胞活性及细胞因子生产，抑制免疫抑制细胞，其与免疫检查点抑制剂、溶瘤病毒等疗法存在协同增效潜力，但临床转化仍需更多研究支持。
哈蒂斯·萨蒂尔米斯（Hatice Satilmis）|阿德里安·丹尼斯（Adrien Denis）|卡琳·范德克肯（Karin Vanderkerken）|埃尔克·德布鲁因（Elke De Bruyne）|埃琳·梅努（Eline Menu）|埃里卡·斯隆（Erica Sloan）|金·德维尔曼（Kim De Veirman）
转化肿瘤学研究中心（Translational Oncology Research Center, TORC），血液学与免疫学团队（Team Hematology and Immunology, HEIM），布鲁塞尔自由大学（Vrije Universiteit Brussel, VUB），地址：Laarbeeklaan 103，布鲁塞尔1090，比利时
摘要
交感神经系统（Sympathetic Nervous System, SNS）在癌症生物学中的作用日益受到关注，其影响免疫疗法的能力也日益明朗。大量证据表明，神经-肿瘤-免疫相互作用显著影响肿瘤进展和癌症治疗的效果。通过阻断β-肾上腺素能受体来抑制SNS信号传导可以增强免疫细胞功能，增加CD8+ T细胞的活性和细胞因子的产生，同时减少免疫抑制细胞的数量。
本综述探讨了SNS信号传导与癌症免疫疗法之间的关系，重点介绍了SNS激活如何影响各种免疫疗法的效果，包括免疫调节剂、免疫检查点抑制剂、溶瘤病毒疗法、治疗性疫苗和CAR-T细胞疗法。我们总结了关于在免疫疗法期间使用β-阻滞剂的回顾性研究，指出阻断肿瘤微环境中SNS信号传导可能对治疗结果产生积极影响。我们还研究了正在进行的临床试验，这些试验旨在评估β-阻滞剂与免疫检查点抑制剂的联合使用，以期改善患者的治疗效果。尽管转化研究和临床前研究为针对SNS信号传导在癌症免疫疗法中的应用提供了充分的证据，但相关的临床研究才刚刚开始。总之，本综述强调了进一步研究的必要性，以更好地理解如何通过调节SNS信号传导来优化免疫疗法，从而为开发更有效的治疗策略铺平道路。
引言
免疫疗法彻底改变了肿瘤学领域。自20世纪90年代初首次使用IFN-α2疗法以来，免疫疗法已成为一种关键的治疗手段，并且一直受到广泛研究（Rosenberg等人，1994年）。许多进展——包括免疫检查点抑制剂、癌症疫苗和CAR-T细胞疗法——为那些原本无法接受治疗的患者带来了新的希望。然而，在经历了三十年的积极进展后，我们仍然不清楚为什么有些患者会对免疫疗法无反应。复杂的肿瘤微环境（Tumor Microenvironment, TME）是免疫疗法效果的主要障碍，也是许多患者产生耐药性的主要原因（Hanahan和Weinberg，2011年；Chen和Mellman，2017年）。越来越多的证据表明，应激调节的肾上腺素能信号传导可能影响患者对免疫疗法的反应。
从患者被诊断出癌症的那一刻起，他们就面临着一系列压力事件。对于许多患者来说，住院和强化治疗成为他们日常生活的一部分，这常常导致在治疗期间出现抑郁和焦虑，而之后对复发的恐惧也很常见。压力会激活神经内分泌系统，包括下丘脑-垂体-肾上腺（Hypothalamic-Pituitary-Adrenal, HPA）轴和交感神经系统（SNS）。中枢神经系统调节交感系统的“战斗或逃跑”反应与副交感系统的“休息和消化”反应之间的平衡。当受到刺激时，HPA轴或SNS的激活会导致糖皮质激素和儿茶酚胺的分泌。大量研究表明，这些应激激素水平的升高会促进癌症的典型特征，如肿瘤生长、转移和免疫逃逸（Wang等人，2021b；Chen等人，2022年；Falcinelli等人，2023年；Geng等人，2023年）。
许多综述研究了免疫系统的神经内分泌调节机制，特别是肾上腺素能信号传导在肿瘤相关免疫细胞中的作用（Colon-Echevarria等人，2019年；Liu等人，2022年；Yan等人，2023年；Zhang等人，2024年）。相比之下，本综述重点关注SNS以及儿茶酚胺能神经递质如何通过α-和β-肾上腺素能受体重塑肿瘤微环境并影响免疫疗法的结果。虽然之前的文献讨论了针对SNS的药物对化疗、手术或放疗反应的影响，但这是首次全面探讨通过调节SNS-肾上腺素能信号传导（尤其是使用普萘洛尔）如何改变免疫环境并影响免疫疗法效果的综述。
部分摘录
交感神经系统
汉斯·塞利（Hans Selye）将压力定义为“身体对任何需求的非特异性反应”，并在医学界普及了这一概念（Selye，1974年）。任何由物理、心理或环境因素引起的细胞或系统稳态的破坏都会引发应激反应。这些刺激根据持续时间和强度被分为急性应激源和慢性应激源。癌症诊断和癌症治疗都是会导致持续压力的事件。
SNS对免疫疗法的影响
越来越多的证据表明，通过SNS的应激信号传导在调节各种免疫治疗策略的效果中起着重要作用。本综述研究了SNS信号传导对免疫调节性癌症干预措施的影响，包括单克隆抗体、免疫检查点抑制剂和免疫激动剂。此外，我们还探讨了SNS对溶瘤病毒疗法、治疗性癌症疫苗和细胞疗法的影响。
结论与讨论
近几十年来，免疫疗法极大地推动了癌症治疗的发展，其原理是增强身体的免疫系统以识别和消除恶性细胞。与传统化疗不同，免疫疗法具有更针对性的作用，通常能带来更持久的疗效和更长的缓解期。然而，尽管前景广阔，仍有相当比例的患者对这些治疗没有反应（Das和Johnson，2019年）。
未引用的参考文献
Rosenberg等人，xxxx。
作者贡献声明
哈蒂斯·萨蒂尔米斯（Hatice Satilmis）：撰写初稿、进行研究并构思框架。阿德里安·丹尼斯（Adrien Denis）：撰写、审稿和编辑。卡琳·范德克肯（Karin Vanderkerken）：撰写、审稿和编辑。埃尔克·德布鲁因（Elke De Bruyne）：撰写、审稿和编辑。埃琳·梅努（Eline Menu）：撰写、审稿和编辑。埃里卡·斯隆（Erica Sloan）：撰写、审稿和编辑。金·德维尔曼（Kim De Veirman）：撰写、审稿和编辑，以及提供监督。
资助
E.K.S得到国家健康与医学研究委员会（National Health and Medical Research Council，资助编号：2020851、2037108）的支持。K.D.V获得了FWO（Fonds voor Wetenschappelijk Onderzoek）、Kom op tegen Kanker和布鲁塞尔自由大学的资助，这些机构共同推动了相关研究项目。
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的可能会影响本文所述工作的财务利益或个人关系。
