逆转浪潮：利用疫苗与病毒对抗癌症的临床前模型创新之路

《Immunotherapy Advances》：Turning the tide: harnessing vaccines and viruses to fight cancer

本文聚焦癌症免疫治疗前沿，系统综述了癌症疫苗与溶瘤病毒(OVs)的作用机制及临床转化挑战。研究者通过整合二维(2D)/三维(3D)模型、计算机模拟(in silico)及体内实验平台，构建多层次评估体系，揭示了新型临床前模型在优化个性化免疫治疗方案、提升生物标志物开发效率方面的重要价值，为加速肿瘤免疫治疗转化提供了关键方法论支撑。

　　

在全球范围内，癌症依然是威胁人类健康的重大公共卫生问题。2022年数据显示，全球癌症新发病例约2000万，死亡病例约974万，预计到2050年，年度新发病例将攀升至3500万。面对这一严峻挑战，传统的癌症治疗手段如手术、放疗和化疗已逐渐显现局限性，医学界开始将目光转向更具靶向性的免疫治疗策略，其中癌症疫苗和溶瘤病毒(Oncolytic Viruses, OVs)作为两类重要的免疫治疗方法，展现出令人瞩目的应用前景。

癌症疫苗通过递送肿瘤抗原，激活抗原呈递细胞(Antigen-Presenting Cells, APCs)如树突状细胞(Dendritic Cells, DCs)，进而诱导肿瘤特异性细胞毒性T淋巴细胞(Cytotoxic T Lymphocytes, CTLs)的产生，实现对癌细胞的精准杀伤。而溶瘤病毒则采用独特的双管齐下策略：一方面在肿瘤细胞内选择性复制并直接裂解癌细胞；另一方面通过释放肿瘤相关抗原(Tumour-Associated Antigens, TAAs)、损伤相关分子模式(Danger-Associated Molecular Patterns, DAMPs)等免疫刺激信号，重塑肿瘤微环境(Tumour Microenvironment, TME)，激发抗肿瘤免疫应答。

尽管自2020年以来已有超过350项相关临床试验启动，但如何将临床前研究中观察到的显著疗效成功转化为临床获益仍面临巨大挑战。问题的核心在于传统研究模型难以真实模拟人体内复杂的肿瘤生物学特性。二维(2D)细胞培养虽然成本低、重复性好，但无法再现肿瘤微环境的三维结构、细胞间相互作用以及营养/氧气梯度等关键特征。这种模型与人体真实生理环境之间的差距，直接导致了大量有前景的临床前研究成果在临床试验阶段折戟沉沙。

为解决这一瓶颈问题，研究人员开始致力于开发更先进的临床前模型系统。这些创新模型包括三维(3D)培养技术（如肿瘤球体、类器官、肿瘤芯片和生物打印）、计算机模拟模型以及多种体内实验模型（如患者来源异种移植(Patient-Derived Xenografts, PDXs)、基因工程小鼠模型(Genetically Engineered Mouse Models, GEMMs)和同系肿瘤模型）。通过整合这些多层次、多角度的研究平台，科学家们能够更全面地评估癌症疫苗和溶瘤病毒的疗效，更准确地预测其在人体内的表现，从而加速这些创新疗法从实验室向临床的转化进程。

本研究主要采用了多层次技术方法体系：在体外模型方面，涵盖了从传统二维培养到三维球体、患者来源类器官、微流控肿瘤芯片及生物打印等先进技术；在计算生物学领域，运用计算机模拟进行高通量新抗原预测和治疗方案仿真；在体内研究层面，则涉及患者来源异种移植模型、基因工程小鼠模型和同系肿瘤模型等多种动物实验系统。特别值得注意的是，研究中分析的临床数据来源于美国国立医学图书馆ClinicalTrials.gov网站上注册的242项癌症疫苗试验和113项溶瘤病毒试验，这些试验均始于2020年1月之后，确保了研究数据的时效性和代表性。

作用机制

癌症疫苗的核心机制是通过增强针对肿瘤抗原的适应性免疫应答来实现抗肿瘤效果。这些疫苗主要利用肿瘤相关抗原(TAAs)和肿瘤特异性抗原(Tumour-Specific Antigens, TSAs)来激活免疫系统。疫苗递送后，抗原呈递细胞（如树突状细胞）会内化并处理这些抗原，将其降解为小分子肽段，并装载到主要组织相容性复合体(Major Histocompatibility Complex, MHC)分子上呈递给T细胞。这一过程最终导致抗原特异性T细胞的激活和增殖，形成对癌细胞的免疫监视和杀伤能力。

溶瘤病毒则通过截然不同的双重机制发挥抗肿瘤作用。它们首先在肿瘤细胞内选择性复制，直接导致肿瘤细胞裂解；随后释放的病毒后代又能感染邻近的癌细胞，形成连锁反应。更重要的是，细胞裂解过程中释放的肿瘤相关抗原和危险信号分子能够强烈激活抗原呈递细胞，进一步增强T细胞应答的强度和广度。

疫苗设计与临床现状

癌症疫苗的设计平台丰富多样，主要包括核酸疫苗（DNA和mRNA）、肽疫苗、病毒载体疫苗、细菌疫苗和细胞疫苗等。DNA疫苗通过质粒载体递送编码肿瘤抗原的遗传信息，在细胞内表达相应抗原；而mRNA疫苗则利用脂质纳米粒等递送系统，直接引导抗原合成。临床研究显示，在肝细胞癌(Hepatocellular Carcinoma, HCC)患者中，DNA质粒GNOS-PV02与白细胞介素-12联合派姆单抗治疗，客观缓解率(Objectiver Response Rate, ORR)达到30.6%，显著优于单用派姆单抗的18.3%。

肽疫苗采用合成肽段模拟肿瘤抗原表位，可直接被抗原呈递细胞摄取并呈递。SurVaxM（一种合成survivin疫苗）在新诊断胶质母细胞瘤患者中联合替莫唑胺治疗，6个月无进展生存期(Progression-Free Survival, PFS)达到95.2%，远优于标准替莫唑胺放化疗的54%。

细胞疫苗包括树突状细胞疫苗和全肿瘤细胞疫苗，通过负载肿瘤抗原的自体免疫细胞或肿瘤细胞激发免疫应答。Provenge(Sipuleucel-T)是美国FDA批准的首个细胞免疫疗法，用于前列腺癌治疗，III期临床试验显示可降低22%的死亡风险，中位总生存期延长4.1个月。

溶瘤病毒现状

目前全球共有三种溶瘤病毒获批临床使用：Talimogene Laherparepvec(T-VEC)在美国和欧洲获批用于晚期黑色素瘤治疗；Teserpaturev(Delytact)在日本获批用于恶性胶质瘤；Oncorine(H101)在中国获批用于头颈癌和食管癌。这些病毒均经过基因改造以增强肿瘤选择性和溶瘤效力，同时携带免疫刺激因子如粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor, GM-CSF)来增强抗肿瘤免疫。

技术挑战

癌症疫苗与溶瘤病毒的发展面临多重技术挑战。肿瘤异质性导致难以找到普适性的治疗靶点，而免疫抑制性微环境则阻碍了疫苗诱导的免疫细胞有效浸润和功能发挥。个体化新抗原疫苗虽然前景广阔，但制备工艺复杂、成本高昂，大规模临床应用存在 logistical 挑战。对于溶瘤病毒而言，预先存在或快速诱导的抗病毒免疫反应可能提前清除治疗病毒，影响疗效持久性。

模型系统创新

二维模型作为药物研发的初步筛选工具，具有简单、经济、重复性好的优点，可用于基本的T细胞激活和肿瘤杀伤实验。然而，其无法模拟体内肿瘤微环境的复杂性，限制了其预测价值。

三维模型技术的进步为临床前研究带来了革命性突破。肿瘤球体通过细胞自发聚集形成三维结构，能够模拟营养/氧气梯度，适用于研究病毒扩散和细胞毒性T淋巴细胞浸润。类器官技术则能更好保留患者肿瘤的遗传和表型特征，为个体化疫苗验证提供了理想平台。微流控肿瘤芯片系统通过精确控制流体环境，可实时观察免疫细胞迁移和肿瘤-免疫相互作用。生物打印技术能够精确重建肿瘤三维结构，为研究治疗药物在复杂微环境中的分布提供了独特工具。

计算机模拟模型通过整合多组学数据，实现了高通量新抗原预测和治疗反应仿真。这些计算方法能够识别高免疫原性抗原表位，指导个体化疫苗设计，并优化治疗组合方案。例如，基于六种人类白细胞抗原(Human Leukocyte Antigen, HLA) I类等位基因的预测模型，可准确预测癌症疫苗的免疫反应强度。

体内模型系统为研究肿瘤-免疫相互作用提供了不可替代的平台。患者来源异种移植模型保留了患者肿瘤的异质性，但需要免疫缺陷小鼠或人源化小鼠来评估免疫治疗效果。基因工程小鼠模型能够模拟人类癌症的自然发生过程，但存在物种间免疫差异。同系肿瘤模型因其免疫系统完整、成本相对较低而广泛应用，但肿瘤细胞系的有限多样性限制了其生物学代表性。

研究结论与展望

本综述系统阐述了癌症疫苗和溶瘤病毒的研究现状与发展挑战，强调了创新模型在推动这些疗法临床转化中的关键作用。研究表明，通过整合二维、三维、计算机模拟和体内实验平台，建立多层次评估体系，能够显著提高临床前研究的预测准确性，加速个性化免疫治疗方案的发展。

未来研究重点应集中在几个关键方向：一是开发更精准的抗原选择策略，充分利用测序技术识别患者特异性新抗原；二是探索有效的联合治疗方案，克服肿瘤免疫抑制微环境；三是建立可靠的生物标志物体系，实现患者分层和疗效预测。这些努力将最终推动癌症疫苗和溶瘤病毒从实验室研究走向临床广泛应用，为癌症患者带来新的治疗希望。

该研究成果发表于《Immunotherapy Advances》期刊，为癌症免疫治疗领域提供了重要的方法论参考，指明了未来技术发展的方向。通过跨学科合作和技术创新，我们有理由相信，癌症疫苗和溶瘤病毒将在未来的癌症治疗格局中扮演越来越重要的角色。