综述：APOE脂蛋白颗粒在阿尔茨海默病与心血管疾病中的病理生理学、治疗及相互作用

《Molecular Neurobiology》：APOE Lipoprotein Particles: Pathophysiology, Therapy, and the Crosstalk in Alzheimer’s Disease and Cardiovascular Disease

本综述系统阐述了APOE脂蛋白颗粒（APOE particles）在阿尔茨海默病（AD）与心血管疾病（CVD）中的双重角色。文章指出，APOE4通过影响Aβ（amyloid-β）聚集、tau蛋白过度磷酸化、神经炎症及脂质代谢紊乱等机制增加AD风险；同时，APOE颗粒在循环系统中通过抗炎、抗氧化及改善内皮功能障碍等途径发挥抗动脉粥样硬化作用。作者还深入探讨了外周循环与中枢神经系统（CNS）之间的相互作用，并总结了靶向APOE颗粒的多种新兴治疗策略，为AD和CVD的防治提供了新的视角。

　　

APOE颗粒：生物合成、结构与生物学功能

载脂蛋白E（Apolipoprotein E, APOE）是中枢神经系统（CNS）和外周循环中最主要的载脂蛋白之一。在脑中，APOE主要由星形胶质细胞合成，而在外周，其主要由肝细胞产生。APOE蛋白包裹脂质形成APOE脂蛋白颗粒（APOE particles），作为脂质、微小RNA（miRNA）和蛋白质的载体，在细胞间通讯中扮演着关键角色。

APOE颗粒的生物合成是一个复杂的过程。新合成的APOE蛋白首先在内质网（ER）中形成贫脂的脂蛋白颗粒，随后转运至高尔基体进行糖基化修饰并分泌。在细胞膜外，这些贫脂颗粒通过与ATP结合盒转运蛋白（如ABCA1、ABCA7和ABCG1）相互作用，从细胞膜上获取脂质，形成盘状颗粒。最终，在卵磷脂胆固醇酰基转移酶（LCAT）的作用下，盘状颗粒转化为在脑脊液（CSF）中观察到的球形颗粒。

APOE基因具有多态性，其三个等位基因（ε2、ε3、ε4）编码的APOE2、APOE3和APOE4蛋白在结构和功能上存在显著差异。APOE4是散发性阿尔茨海默病（AD）最强的遗传风险因素，而APOE2则对AD和心血管疾病（CVD）具有保护作用。这些差异与APOE颗粒的脂化状态、受体结合亲和力以及所携带的货物（如miRNA和脂质）密切相关。

APOE颗粒在AD病理生理学中的作用

APOE基因型依赖性的表达差异在脑中尤为显著。研究表明，APOE4携带者脑脊液中的APOE蛋白水平低于APOE3携带者，这可能是由于APOE4的合成速率较低或降解速率较快所致。这种表达差异直接影响了APOE颗粒的功能。

在AD的发病机制中，APOE4颗粒通过多种途径增加疾病风险。首先，APOE4能够增强β-位点淀粉样前体蛋白裂解酶1（BACE1）的活性和水平，从而促进Aβ的产生和寡聚化。其次，APOE4与Aβ的亲和力较低，导致Aβ清除效率下降，使其在脑中异常聚集。此外，APOE4还能促进tau蛋白的过度磷酸化和播散，并加剧神经炎症反应。

APOE颗粒在神经胶质细胞与神经元之间的脂质代谢调控中起着核心作用。星形胶质细胞分泌的APOE颗粒为神经元提供胆固醇，支持神经元的可塑性和修复。同时，神经元将过量的脂质和代谢毒性产物以APOE颗粒的形式转运至星形胶质细胞进行分解代谢。APOE4颗粒的脂化能力较弱，导致其脂质转运效率低下，造成神经元和胶质细胞内的脂质异常积累，最终引发神经毒性。

APOE颗粒在CVD病理生理学中的作用

在外周循环中，APOE基因型同样影响着APOE蛋白的表达水平。APOE2携带者的血浆APOE水平最高，而APOE4携带者最低。这种差异与APOE蛋白的代谢动力学有关。

APOE颗粒在CVD中主要通过其抗动脉粥样硬化机制发挥保护作用。首先，APOE颗粒介导巨噬细胞泡沫细胞中的胆固醇流出，这是胆固醇逆转运（reverse cholesterol transport）的第一步，有助于清除动脉壁中的胆固醇。其次，APOE颗粒具有强大的抗氧化和抗炎特性。APOE蛋白本身可以抑制低密度脂蛋白（LDL）的氧化，而APOE颗粒则能通过调节T调节细胞（Treg）的稳态来抑制炎症反应。此外，APOE颗粒还能改善内皮功能障碍，促进内皮细胞释放一氧化氮（NO），从而维持血管的正常舒张功能。

外周循环与中枢神经系统之间的相互作用

一个长期存在的争议是，外周循环中的APOE颗粒是否能穿过血脑屏障（BBB）进入中枢神经系统。传统观点认为，脑脊液中的APOE主要来源于脑内局部合成，与外周循环是两个独立的池。然而，越来越多的证据表明，外周APOE同样对AD风险有贡献。

研究表明，肝脏表达的APOE4会损害脑血管完整性，从而影响认知功能。相反，来自年轻小鼠的APOE3血浆能够减轻老年小鼠与衰老相关的血脑屏障损伤，并改善其认知能力。此外，有研究利用纳米颗粒模拟APOE颗粒，发现其能够通过与脑血管内皮细胞上的清道夫受体B类I型（SR-BI）相互作用，实现跨血脑屏障的转运。这些发现提示，靶向外周APOE颗粒可能成为治疗AD的新策略。

靶向APOE颗粒的治疗策略

基于对APOE颗粒功能的深入理解，研究者们开发了多种靶向APOE颗粒的治疗策略。

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  APOE4基因编辑疗法：通过腺相关病毒（AAV）载体将APOE4基因替换为保护性的APOE2或APOE3基因，或利用CRISPR/Cas9技术直接编辑APOE4等位基因，已被证明能够减轻AD相关的病理改变。
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  APOE4小分子结构矫正剂：APOE4蛋白独特的结构域相互作用是其致病的关键。小分子结构矫正剂能够将APOE4的结构转变为类似APOE3的构象，从而恢复其正常功能。
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  LXR/RXR激动剂：肝X受体（LXR）和视黄醇X受体（RXR）的激动剂能够上调ABCA1和APOE的表达，促进APOE颗粒的脂化，从而增强其功能。例如，药物Bexarotene在AD小鼠模型中显示出良好的治疗效果。
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  重构APOE颗粒：利用磷脂和胆固醇重构APOE颗粒，可以作为药物递送载体，将治疗性分子（如siRNA或miRNA）靶向递送至脑内。
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  抗APOE4抗体和反义寡核苷酸（ASOs）：通过特异性靶向APOE4蛋白或mRNA，降低APOE4的水平，能够有效减轻Aβ沉积和tau病理，并改善认知功能。

结论与展望

APOE颗粒在AD和CVD的发病机制中扮演着双重角色。在脑中，APOE4颗粒通过影响Aβ代谢、tau病理、神经炎症和脂质稳态等多种途径增加AD风险；而在外周循环中，APOE颗粒则通过抗炎、抗氧化和改善内皮功能等机制发挥抗动脉粥样硬化作用。尽管外周循环与中枢神经系统中的APOE池相对独立，但二者之间存在复杂的相互作用。

未来研究应进一步阐明APOE颗粒在不同疾病阶段和不同组织中的分子特征，并深入探索外周APOE如何影响脑内病理过程。随着基因编辑、小分子药物和生物制剂等技术的不断发展，靶向APOE颗粒的治疗策略有望为AD和CVD患者带来新的希望。