基于全国人群流感循环阈值（Ct）的发病趋势预测研究：病毒载量作为流行病早期预警信号的价值

《Scientific Reports》：Nationwide population-level influenza cycle threshold values and trends in influenza incidence: a longitudinal study

本研究针对季节性流感监测中传统指标存在滞后性的问题，探讨了实时荧光定量PCR检测中的循环阈值（Ct）作为流感流行趋势早期预测指标的可行性。研究人员分析了伊朗2023-2024流感季全国监测数据，通过时间序列分析发现，人群水平的Ct值变化可提前4周预测流感发病趋势（r=0.41, p=0.003），ARIMAX模型显示滞后4周的Ct值是流感发病率的强预测因子（β=6.29, p<0.001）。该研究为流感大流行的早期预警提供了新的技术思路。

　　

每年，季节性流感都在全球范围内造成严重的疾病负担，导致数百万人感染和数十万死亡。传统的流感监测主要依赖于流感样病例报告和实验室确诊案例数，但这些指标往往存在1-2周的滞后，难以满足及时启动公共卫生干预措施的需求。在此背景下，寻找能够更早预示流感流行趋势的生物标志物成为当务之急。

实时荧光定量PCR（Reverse Transcription PCR，RT-PCR）作为流感诊断的金标准，其检测结果中的循环阈值（Cycle threshold，Ct）值与病毒载量呈负相关，理论上可以反映感染者体内的病毒水平。然而，Ct值能否在人群层面作为流感流行趋势的预测指标，尚需大规模实证研究验证。

来自伊朗医科大学的研究团队开展了这项全国性研究，旨在探讨人群水平Ct值与流感发病率之间的时序关系，并评估Ct值作为早期预警指标的潜力。该研究近期发表在《Scientific Reports》期刊上。

研究方法上，研究团队收集了伊朗2023年3月至2024年3月全国流感监测数据，包括每周Ct值和流感确诊病例数。所有样本均采用靶向流感A型M基因的RT-PCR检测，Ct值≤35定义为阳性。数据分析采用了多种时间序列技术：通过增强迪基-富勒检验（Augmented Dickey-Fuller test）评估数据平稳性；利用交叉相关函数（Cross-Correlation Function，CCF）分析Ct值与发病率间的滞后关系；建立自回归综合移动平均（ARIMA）和带外生变量的ARIMA（ARIMAX）模型评估预测效果；应用向量自回归（VAR）模型刻画变量间的动态关系。

研究结果显示，在整个研究期间，共进行了4,923例RT-PCR检测，其中4,483例为流感A型阳性。平均Ct值为27.16±4.68，最低Ct值8出现在2023年10月22日。

时间序列特征分析

通过可视化检查发现，Ct值和流感病例数均呈现明显的非平稳特征。经过一阶差分和对数变换后，两个序列达到平稳状态，为后续建模奠定了基础。

ARIMA模型拟合

研究团队比较了多种ARIMA模型，发现ARIMA(0,1,1)最适合描述Ct值的时间序列特征，而ARIMA(2,1,2)则最能捕捉流感发病率的波动模式。模型选择基于Akaike信息准则（AIC）和贝叶斯信息准则（BIC）的最小值原则。

ARIMAX模型分析

在ARIMAX模型中，研究团队检验了滞后1-5周的Ct值对流感发病率的预测能力。结果显示，滞后3周（β=3.92, p=0.040）和滞后4周（β=6.29, p<0.001）的Ct值具有显著预测作用，其中滞后4周的预测效果最强。

交叉相关分析

CCF分析证实了Ct值与流感发病率之间存在显著的时序关系，滞后4周时相关系数达到0.41（p=0.003），表明Ct值的变化领先于流感发病率变化约4周。

向量自回归模型

VAR模型的滞后阶数选择显示，虽然信息准则（AIC、HQIC、BIC）倾向于滞后1阶，但似然比检验表明滞后4阶模型具有更好的拟合优度（LRχ2(4)=18.72, p=0.001），进一步支持了4周滞后的结论。

讨论部分指出，本研究通过多种统计方法一致证实了人群水平Ct值对流感发病率的预测价值，且预测窗口期可达4周。这一发现与先前研究相吻合，即疫情上升期通常伴随大量高病毒载量感染者。本研究观察到的平均Ct值（27.16）低于Reina等报告的H1N1pdm09（31.02）和H3N2（31.03）数据，可能反映了毒株差异、采样时间或检测方法的区别。

研究还探讨了Ct值应用的潜在机制：急性期感染者病毒载量较高（对应低Ct值），传播能力更强，从而推动疫情扩散。不同流感毒株（如H3N2与H1N1pdm09）在病毒特性、临床表现和传播动力学上存在差异，可能影响Ct值与发病率的关系，未来研究需考虑毒株特异性分析。

从公共卫生视角看，将Ct值监测纳入现有流感预警系统，可弥补传统指标滞后性缺陷，为医院床位调配、医护人员调度、非紧急手术延期等防控措施提供更长的准备时间。尤其在资源有限地区，这种低成本预警指标更具实用价值。

研究的局限性包括仅分析一个流感季节的数据，结果外推需谨慎；全国数据收集可能存在人员和方法差异；RT-PCR检测虽灵敏度高，但依赖专业人员和设备，且RNA提取质量直接影响Ct值准确性。此外，阳性RT-PCR结果仅表明病毒核酸存在，不一定代表具有感染性的活病毒。

结论认为，基于全国人群流感监测数据，Ct值可作为流感流行趋势的早期预测指标，提前4周发出预警。这一发现为完善流感监测体系、提高公共卫生应对能力提供了新思路。未来研究需在多季节、多地区验证这一关系的稳定性，并探索不同流感毒株特异性Ct值阈值的设定。