基于因果机器学习的地舒单抗停药后双膦酸盐疗效评估及治疗效应异质性分析

《Scientific Reports》：Effects of bisphosphonates after denosumab discontinuation and treatment effect heterogeneity using causal machine learning

本研究针对地舒单抗停药后骨质疏松性骨折风险反弹的临床难题，采用因果生存森林模型分析韩国医保数据，发现双膦酸盐序贯治疗可显著降低骨折复发风险（无骨折概率差0.032），并首次揭示疗效受年龄、既往用药史及合并疾病等因素调节，为个性化骨折预防策略提供了因果推断层面的实证依据。

　　

骨质疏松性骨折（Osteoporotic Fractures, OFs）作为老年人群致残致死的主要诱因，不仅严重损害生活质量，更带来沉重的社会经济负担。随着抗骨吸收药物地舒单抗（denosumab）的广泛应用，其停药后出现的"反弹效应"引发的骨折风险激增已成为骨科临床实践的新挑战。尽管现行指南推荐采用双膦酸盐（Bisphosphonates, BPs）作为序贯治疗方案，但真实世界中的疗效验证及个体化获益规律始终缺乏高级别证据支持。

为破解这一难题，韩国研究团队在《Scientific Reports》发表了一项突破性研究，创新性地引入因果机器学习技术，通过对全国性医保索赔数据的深度挖掘，首次实现了对双膦酸盐疗效的因果效应估计与治疗异质性的精准刻画。该研究不仅证实了双膦酸盐对骨折风险的抑制作用，更揭示了不同临床特征患者群体的疗效差异，为推进精准骨质疏松管理提供了方法论范式。

研究团队采用因果生存森林（Causal Survival Forest, CSF）这一前沿技术，该模型通过双重稳健（doubly robust）调整机制，同步处理治疗分配概率和生存时间结局的协变量干扰，并针对生存数据中的截尾（censoring）现象进行校正。基于韩国健康保险审查与评估服务（Health Insurance Review and Assessment Service, HIRA）数据库，筛选2015-2021年间接受地舒单抗治疗后停药的31,217例患者，其中7,138例接受双膦酸盐序贯治疗（BP队列），24,079例未接受治疗（非BP队列）。通过逆概率加权（inverse probability weighting）和多变量Cox比例风险模型等传统统计方法进行敏感性验证，确保结果稳健性。

基线特征

研究人群平均年龄74.8岁，女性占比91.5%。BP队列中有62.8%患者有双膦酸盐用药史，显著高于非BP队列的27.9%（p<0.001）。通过加权调整后，两组在既往椎体骨折史、糖皮质激素使用情况等关键协变量上达到平衡（标准化均数差<0.1）。

OFs复发发生率

BP队列的骨折复发率为23.0%，显著低于非BP队列的26.2%（p<0.001）。Kaplan-Meier曲线显示BP队列无骨折生存概率显著更优（log-rank检验p<0.001），发病率比（Incidence Rate Ratio, IRR）为0.795（95%CI 0.734-0.859）。

CSF模型的平均治疗效应

因果生存森林识别出21个核心协变量参与模型构建。双膦酸盐治疗使无骨折概率提升0.032（95%CI 0.022-0.042），相当于相对风险降低20.5%。逆概率加权Cox模型进一步验证了风险降低效应（HR=0.703, 95%CI 0.641-0.771）。

治疗效应异质性

个体水平条件平均治疗效应（Conditional Average Treatment Effect, CATE）在-0.096至0.137间分布，靶向操作特征曲线（Targeting Operator Characteristic, TOC）下面积接近零（0.010），提示整体异质性较弱。但分层分析发现显著差异：≥80岁患者CATE值更高；有消化性溃疡、无并发症糖尿病或糖皮质激素使用史者获益较低；未使用过双膦酸盐的患者疗效更显著；在三级医院停药的患者CATE值高于基层医疗机构。

敏感性分析

采用"按治疗分析"（as-treated analysis）和阴性对照结局（足癣诊断）验证，结果与主分析一致（IRR=0.740, HR=0.705），排除潜在混杂偏倚。

本研究通过因果机器学习框架，首次在真实世界环境中构建了地舒单抗停药后骨折风险的动态预测模型。双膦酸盐序贯治疗展现出显著的骨折预防效果，尤其对高龄、无既往用药史的患者群体获益更为突出。研究创新性地将CSF模型应用于骨质疏松领域，克服了传统统计方法在处理高维交互作用时的局限性，为临床个体化决策提供了量化工具。尽管存在缺乏骨密度数据、诊断代码依赖等限制，但双重稳健估计和多重敏感性分析确保了结论的可靠性。该研究不仅深化了对序贯治疗机制的理解，更开创了因果推断在骨骼疾病研究中的应用新范式，为未来开展精准干预试验奠定了方法论基础。