肠道上皮FPR2通过调控Wnt/Notch/Hippo信号通路维持肠道稳态并促进损伤修复的机制研究

《Life Metabolism》：Intestinal epithelial formyl peptide receptor 2 contributes to intestinal epithelium homeostasis and injury repair by regulating intestinal stem cell and transit-amplifying cell proliferation and differentiation

本研究针对化疗与放疗所致肠道损伤修复机制不明的临床难题，聚焦模式识别受体FPR2在肠道上皮稳态中的作用。研究人员通过构建肠道上皮特异性Fpr2基因敲除小鼠模型，结合类器官培养及单细胞测序技术，首次揭示FPR2通过激活PKC-ERK信号轴，上调Wnt3、Notch配体等关键因子表达，促进肠道干细胞增殖与分化。该研究为防治放化疗相关性肠损伤提供了新的靶点策略，发表于《Life Metabolism》期刊。

　　

肠道是人体消化吸收的核心器官，其上皮细胞每3-5天就会完全更新一次。这种惊人的再生能力源于肠道干细胞（ISC）的持续增殖和分化。然而，在肿瘤放疗和化疗过程中，肠道上皮往往遭受严重损伤，导致患者出现腹泻、感染甚至死亡等并发症。虽然已知肠道微环境中的Wnt、Notch等信号通路参与调控干细胞行为，但机体如何通过特定受体感知内外环境变化并调控肠道再生的机制仍不清楚。

以往研究发现，模式识别受体FPR2能够识别细菌和线粒体来源的甲酰化肽，在免疫细胞中发挥重要功能。令人感兴趣的是，该受体在肠道上皮细胞也有表达，但其在肠道稳态维持和损伤修复中的具体作用尚未明确。为了解决这一科学问题，来自中国科学院上海营养与健康研究所的乐英英研究员团队在《Life Metabolism》上发表了最新研究成果。

关键技术方法

研究团队构建了肠道上皮特异性Fpr2基因敲除（Fpr2^VKO）和Lgr5⁺肠道干细胞特异性Fpr2基因敲除（Lgr5-Fpr2KO）小鼠模型。通过肠道类器官培养体系，结合单细胞RNA测序（scRNA-seq）和批量RNA测序技术，分析了FPR2激活后的转录组变化。利用X射线照射（IR）和5-氟尿嘧啶（5-FU）诱导肠道损伤模型，评估了FPR2激动剂MMK-1的治疗潜力。

Fpr2缺陷损害肠道上皮稳态

研究发现，与对照组相比，Fpr2^VKO小鼠的小肠绒毛高度和隐窝深度显著降低，且肠道中的杯状细胞、潘氏细胞和OLFM4⁺肠道干细胞数量明显减少。Ki67和BrdU染色显示，Fpr2缺陷小鼠隐窝增殖细胞数量显著减少，而细胞凋亡没有明显变化。

FPR2促进肠道干细胞增殖和分化

单细胞测序分析揭示了Fpr2缺陷导致隐窝中未成熟细胞（IC）积累，同时成熟上皮细胞减少，表明FPR2主要影响过渡放大（TA）细胞的终末分化。进一步分析发现，Fpr2缺陷抑制了干细胞从G1期向S期和G2/M期的细胞周期进程。

分子机制解析

RNA-seq结果显示，FPR2激动剂MMK-1处理可上调Wnt、Notch和Hippo信号通路相关基因表达。机制上，FPR2通过G蛋白βγ亚基-PKC-ERK信号轴激活这些通路，促进细胞周期蛋白（Cyclin）和干细胞分化相关转录因子表达。

FPR2加速肠道损伤修复

在放射和化疗诱导的肠道损伤模型中，Fpr2缺陷小鼠表现出更严重的上皮损伤和延迟修复。相反，给予FPR2激动剂MMK-1可显著提高小鼠存活率，促进绒毛和隐窝结构再生。

研究意义与展望

本研究首次阐明肠道上皮FPR2在维持肠道稳态和促进损伤修复中的关键作用，揭示了其通过多信号通路协同调控肠道干细胞行为的分子机制。值得注意的是，肠道菌群产生的甲酰化肽fMLF同样可通过FPR2促进类器官生长，提示微生物-宿主相互作用在肠道稳态维持中的重要性。

这些发现不仅深化了对肠道再生机制的理解，更重要的是为防治放化疗相关性肠损伤提供了新的治疗策略。FPR2激动剂有望成为促进肠道上皮再生、改善肿瘤患者治疗效果的新型治疗手段。未来研究需要进一步明确生理状态下激活FPR2的内源性配体，并验证该靶点在人类肠道中的相似功能。