肥胖通过下调Ob-Rb/STAT-3信号通路损害女性子宫内膜容受性的机制研究

《Journal of the Endocrine Society》：Obesity reduces endometrial receptivity by downregulating Ob-Rb/STAT-3 signaling pathway in women and female mice

本研究针对肥胖相关不孕症中子宫内膜容受性下降的临床难题，通过人群队列和动物模型验证了肥胖诱导的瘦素抵抗通过下调Ob-Rb/STAT-3信号通路导致LIF、VEGF等容受性标志物表达降低的核心机制。研究发现体重减轻可逆转该通路功能障碍，为靶向瘦素信号治疗肥胖相关不孕提供了新策略。

　　

在全球肥胖流行趋势日益严峻的背景下，女性生殖健康正面临前所未有的挑战。据统计，中国已有四分之一成年人受到超重或肥胖困扰，而肥胖女性不仅受代谢问题困扰，更面临生育能力下降的严峻现实。尽管辅助生殖技术能帮助肥胖女性获得优质胚胎，但胚胎着床率和活产率仍显著低于正常体重女性，这提示子宫内膜容受性障碍可能是肥胖相关不孕的关键环节。

瘦素作为脂肪组织分泌的重要激素，在肥胖状态下会出现血清水平升高和瘦素抵抗现象。虽然瘦素受体Ob-Rb在子宫内膜的表达早有报道，但其在肥胖相关子宫内膜功能障碍中的具体作用机制一直未被阐明。尤其值得注意的是，Ob-Rb/STAT-3信号通路作为瘦素信号传导的核心通路，在子宫内膜中的功能研究尚属空白。

为解决这一科学问题，安徽医科大学第一附属医院生殖医学中心的研究团队在《Journal of the Endocrine Society》发表了创新性研究成果。研究采用临床队列与动物模型相结合的策略，通过对79名不同体重指数（Body Mass Index, BMI）女性的子宫内膜样本分析，以及建立饮食诱导肥胖（Diet-Induced Obesity, DIO）小鼠模型、瘦素再敏化模型和Ob-Rb抑制剂模型，系统探讨了肥胖影响子宫内膜容受性的分子机制。

关键技术方法包括：收集32名正常体重、32名超重和15名肥胖女性黄体中期子宫内膜样本进行免疫组化和Western blot检测；建立DIO小鼠模型并通过饮食限制构建瘦素再敏化模型；使用Ob-Rb特异性抑制剂Allo-aca干预正常体重小鼠；通过胚胎植入率和囊胚数评估生育结局；采用ELISA检测血清瘦素水平，免疫组化分析Ob-Rb和pSTAT-3表达，Western blot检测LIF和VEGF蛋白水平。

临床特征分析

研究发现三组女性年龄无显著差异，但BMI分层明显（正常组21.86±2.11 kg/m²，超重组27.76±1.37 kg/m²，肥胖组31.10±2.20 kg/m²）。血清瘦素水平随BMI升高而显著增加，且超重和肥胖组呈现明显的瘦素抵抗现象。

Ob-Rb/STAT-3信号通路表达

免疫组化显示，Ob-Rb在子宫内膜的表达从正常组（33.75±2.22%）到超重组（20.87±2.22%）再到肥胖组（6.50±7.05%）依次降低。pSTAT-3表达也呈现相同趋势，肥胖组表达显著低于正常组。Western blot进一步证实LIF和VEGF等容受性因子在超重和肥胖女性中表达下调。

动物模型验证

DIO小鼠模型成功复制了人类肥胖表型，肥胖组体重（30.07±4.88 g）显著高于正常组（23.70±2.74 g）。肥胖组血清瘦素水平（14.97±10.70 ng/mL）显著升高，而妊娠率（50%）和平均囊胚数（3.35±3.95）明显降低。瘦素再敏化干预后，妊娠率恢复至80%，囊胚数增加至6.40±4.25。Ob-Rb抑制剂组则再现了肥胖组的低妊娠率（40%）和少囊胚现象（3.80±4.96）。

分子机制探讨

小鼠子宫内膜Ob-Rb表达在正常组最高（25.59±1.32%），肥胖组最低（14.06±3.79%）。pSTAT-3表达呈现相同规律，瘦素再敏化干预可显著恢复其表达水平。Western blot分析显示，LIF和VEGF在肥胖组表达降低，而瘦素再敏化可逆转这一现象，Ob-Rb抑制剂则抑制了这些容受性因子的表达。

本研究首次揭示了肥胖通过下调Ob-Rb/STAT-3信号通路损害子宫内膜容受性的完整机制。研究发现不仅证实了瘦素抵抗与子宫内膜功能障碍的关联，更重要的是通过动物模型验证了体重减轻恢复瘦素敏感性的治疗价值。这一发现为临床处理肥胖相关不孕提供了新的理论依据和治疗靶点。

值得注意的是，Ob-Rb/STAT-3信号通路在子宫内膜容受性调控中发挥核心作用，STAT-3通过调控子宫上皮连接重组、基质增殖分化和血管生成等多个环节影响胚胎植入。而体重减轻作为非侵入性干预手段，可通过恢复该通路功能显著改善子宫内膜环境，这为临床制定个体化治疗方案提供了重要参考。

尽管研究存在一定局限性，如未全面分析月经周期中Ob-Rb表达动态变化，且DIO模型不能完全代表人类肥胖的复杂性，但本研究无疑为理解肥胖相关不孕机制迈出了重要一步。未来针对瘦素信号通路的特异性干预策略，可能为改善肥胖女性生育结局开辟新的途径。