摘要: 利托那韦(ritonavir,RTV)作为抗病毒药物广泛应用于临床,但其肝毒性机制尚未完全阐明。本研究旨在探讨孕烷X受体(pregnane X receptor,PXR)激活促进RTV肝毒性的分子机制。本实验获得郑州大学生命科学伦理审查委员会批准(批准号:ZZUIRB2022-142)。构建
Pxr基因敲除小鼠,给予PXR激动剂和RTV处理,检测肝功能指标、代谢酶、内质网(endoplasmic reticulum,ER)应激和细胞凋亡相关基因的表达及RTV主要活性代谢产物,并在细胞水平进行验证。结果显示,PXR激活加剧RTV所致小鼠肝损伤,伴随相关代谢酶上调、RTV活性代谢产物积累、ER应激、细胞死亡及组织损伤相关分子表达上调;在HepG2细胞中,过表达PXR联合利福平使RTV肝细胞毒性增加,而敲低细胞色素P450酶(cytochrome P450,CYP)3A4后毒性得以逆转。机制上,PXR激活通过上调CYP3A4加速RTV代谢为毒性产物,后者触发ER应激,促进肝细胞毒性。本研究揭示了PXR-CYP3A4轴通过触发ER应激在RTV肝毒性中的核心作用,为靶向调控PXR以减轻药物性肝损伤提供新策略。
