摘要: 抑郁症作为一种高致残性精神疾病,其核心病理环节涉及生物钟基因如时钟基因(circadian locomotor output cycles kaput,CLOCK)、脑和肌肉芳烃受体核转位蛋白1(brain and muscle ARNT-like protein 1,BMAL1)、周期基因(period,PER)和隐花色素基因(cryptochrome,CRY)的表观遗传调控紊乱(DNA甲基化、组蛋白修饰及非编码RNA)。这种失调导致基因表达节律异常,进而引发神经递质失衡、下丘脑-垂体-肾上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal,HPA)轴过度激活及神经炎症加剧。基于此,本文提出了“表观-生物钟-神经环路”交互模型,强调视交叉上核(suprachiasmatic nucleus,SCN)主时钟对下丘脑-海马-前额叶环路同步性的调控失能是情绪-认知共病的核心机制。深入研究发现,抑郁症的核心症状及共病受特定生物钟表观调控机制的支配,与癫痫、痴呆等疾病相比,抑郁症具有独特的生物钟表观特征,这揭示了抑郁症与其他疾病共性机制与特异性的区别。动物模型与临床证据的一致性也印证了生物钟表观遗传在抑郁症中的关键作用。针对此机制,治疗策略呈现多元化,包括抗抑郁药物、小分子抑制剂、环境行为干预及基因编辑与RNA疗法,结合生物标志物开发推动精准分型与个性化医疗。抑郁症治疗正基于共性基础向个性化进阶,未来突破方向需聚焦于新型靶点与技术。尽管面临诸多挑战与争议,但该领域从基础到临床的突破性研究为抑郁症诊疗开辟了新路径,有望推动精神疾病进入生物钟医学的新纪元。
