Cell：高脂饮食迫使肝细胞自保，却最终诱发肝癌

　　

高脂饮食会引发肝脏炎症和脂肪堆积，形成脂肪性肝病。这种疾病亦可由长期代谢应激（如大量饮酒）诱发，最终导致肝硬化、肝功能衰竭甚至癌症。

麻省理工学院等机构的研究人员近日剖析了高脂饮食诱发肝癌的潜在机制，并在《Cell》杂志上发表了研究成果。

他们发现，面对高脂饮食刺激时，肝脏中的成熟肝细胞会逆转至未成熟的干细胞样状态。尽管这有助于细胞在高脂饮食造成的应激环境中存活，但长期来看却增加了细胞癌变的风险。

共同通讯作者、麻省理工学院的Alex K. Shalek教授指出：“当细胞反复承受高脂饮食等应激因素时，它们会采取自保措施，但代价是增加肿瘤发生的风险。”

在这项新研究中，研究团队试图揭示肝脏在应对长期应激时哪些基因被开启或关闭。

为此，他们让小鼠摄入高脂饮食，并在肝脏疾病发展的关键时间点对肝细胞进行单细胞RNA测序。他们监测了小鼠从肝炎发展到肝硬化、最终演变为癌症过程中的基因表达变化。

在疾病发展的早期阶段，研究人员发现高脂饮食促使肝细胞激活了一些基因，使其抵抗凋亡并促进增殖。与此同时，这些细胞开始关闭一些对正常功能至关重要的基因，包括代谢酶和分泌蛋白。

共同第一作者、麻省理工学院的Constantine Tzouanas表示：“这确实像是一种妥协，优先保障单个细胞在应激环境中的生存，却牺牲了整体组织的功能。”

一些变化立即发生，而另一些变化（包括代谢酶下降）则在更长时间内逐步发生。当研究接近尾声时，几乎所有高脂饮食的小鼠都患上了肝癌。

研究人员指出，当细胞处于未成熟的状态时，若后续发生突变，则癌变风险似乎更高。

“这些细胞脱离了本应抑制其增殖能力的成熟状态。一旦细胞获得错误突变，便会加速癌变进程，它们在某些癌症标志物上已占据先机，” Tzouanas解释说。

研究人员还鉴定出一些基因，可调控肝细胞逆转至未成熟状态。研究期间，靶向其中一种基因（甲状腺激素受体）的药物获批用于治疗代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）。

他们还发现酮生成限速酶HMGCS2在此过程中下降，而激活该酶的药物目前正处于治疗脂肪性肝病的临床试验阶段。新研究发现的另一潜在靶点是SOX4转录因子，它通常在胎儿发育期及少数成人组织中激活。

在小鼠身上发现这些变化后，研究人员试图探究人类肝病患者是否存在类似现象。他们分析了不同阶段患者的肝脏组织样本的数据，还检测了患有肝病但尚未发展为癌症的患者组织。

研究结果显示出与小鼠实验相似的模式：维持正常肝脏功能所需基因的表达逐步下降，而与未成熟状态相关的基因表达则逐步上升。此外，他们还发现，通过分析基因表达模式，能够准确预测患者的生存结局。

“高脂饮食激活的促细胞生存的基因表达水平较高的患者，在肿瘤形成后生存期较短，” Tzouanas指出。“支持肝脏正常功能的基因表达水平较低的患者，生存期同样较短。”

尽管本研究中的小鼠在一年左右就患上了癌症，但研究人员估计，对人类而言这一过程可能需要更长时间，大约20年左右。具体时间因人而异，取决于饮食及其他风险因素，如饮酒或病毒感染，这些因素也会促使肝细胞逆转至未成熟状态。

下一步，研究人员计划探究，高脂饮食诱发的改变是否能通过恢复正常饮食或服用减肥药物（如GLP-1激动剂）来逆转。他们还打算验证此次鉴定出的转录因子是否可作为药物靶点，阻止病变的肝脏组织发生癌变。