《Molecular Psychiatry》：Endogenous opioid system modulates proximal and distal threat signals in the human brain
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为阐明内源性阿片系统在急性恐惧中的调控作用，研究人员利用[11C]carfentanil PET和fMRI技术，揭示了μ-阿片受体（MOR）在恐惧状态下发生去激活，且基线MOR可用性不仅调节急性恐惧的血流动力学反应，还预测了恐惧反应的适应性减弱，为理解恐惧的神经分子机制提供了新视角。
论文解读
研究背景：恐惧的神经分子机制之谜
恐惧是一种生存本能，它促使我们快速检测威胁并做出战斗或逃跑反应。在神经层面，恐惧处理涉及一个复杂的脑干和中脑边缘系统网络，包括导水管周围灰质、下丘脑和杏仁核等结构。功能性磁共振成像（fMRI）研究表明，威胁的临近会激活不同的脑区，例如，当威胁进入攻击区时，激活会从腹内侧前额叶皮层（vmPFC）转向导水管周围灰质（PAG），反映了从复杂的回避策略规划向自动化的战斗或逃跑反应的转变。
然而，大多数关于人类恐惧的影像学研究都依赖于生物学上非特异性的fMRI技术。虽然大量研究暗示内源性μ-阿片受体（MOR）系统可能在调节人类恐惧反应中发挥关键作用，但关于其在急性、非条件性恐惧中的直接作用，仍缺乏体内证据。临床数据显示，创伤后应激障碍（PTSD）患者杏仁核和前扣带皮层中的MOR表达下调，而创伤事件后急性给予阿片激动剂似乎能抑制PTSD的发展。此外，药理学实验表明，给予阿片拮抗剂纳洛酮会使受试者与蜘蛛保持更远的距离，这支持了MOR激活在恐惧抑制中的作用。但内源性MOR系统在急性威胁发作期间对阶段性神经反应的贡献，以及其如何调节人类恐惧反应，仍然悬而未决。
研究设计与方法
为了填补这一空白，芬兰图尔库大学的研究团队开展了一项多模态神经影像研究，旨在直接揭示内源性阿片系统在自然、非条件性恐惧中的作用。该研究整合了功能磁共振成像（fMRI）、正电子发射断层扫描（PET）和瞳孔测量技术，以全面评估恐惧的神经、分子和生理反应。
研究人员招募了51名年轻女性受试者（仅限女性以控制性别和年龄对MOR系统功能的影响），并利用活体蟒蛇作为恐惧刺激物，室内植物作为中性对照物。研究设计包括三个主要部分：
- 1.
PET成像：15名受试者接受了两次[11C]carfentanil（一种高亲和力MOR激动剂放射性配体）PET扫描。一次在安全状态下（暴露于植物），另一次在恐惧状态下（暴露于活蛇）。通过比较两种状态下的结合潜能（BPND），研究人员量化了MOR可用性的变化。
- 2.
fMRI成像：33名受试者（包括PET-fMRI组和单独的fMRI组）在暴露于蛇或植物时接受了fMRI扫描。研究人员通过改变蛇与受试者的距离（近、中、远）来操纵威胁的临近程度，并记录了受试者每次试验的主观恐惧评分。
- 3.
瞳孔测量：36名受试者（包括fMRI组和单独的瞳孔测量组）在暴露于不同距离的蛇或植物时，记录了瞳孔大小作为自主神经激活的指标。
主要研究结果
1. 主观恐惧与自主神经反应
受试者的自我报告和瞳孔测量数据均证实，暴露于蛇引发了显著的主观恐惧和自主神经激活。当蛇靠近受试者的面部或手部时，瞳孔扩张最为明显，表明威胁的临近引发了强烈的生理唤醒。
2. 恐惧的血流动力学反应
fMRI数据显示，随着主观恐惧程度的增加，脑干防御回路、丘脑、背侧注意网络以及运动和前运动皮层被显著激活。这表明，急性恐惧不仅涉及脑干的防御反应，还包含强烈的运动准备成分，为潜在的逃跑行为做准备。此外，当威胁刺激靠近时，脑干、小脑、脑岛以及前扣带和中扣带皮层的活动增加。
3. 阿片系统的反应
PET数据揭示了关键发现：与安全状态相比，恐惧状态下[11C]carfentanil的BPND显著升高。这一结果被解释为内源性阿片肽释放减少，导致放射性配体结合增加，即MOR系统发生了去激活。这种去激活广泛分布于边缘系统、旁边缘系统、躯体感觉和额叶皮层。
4. MOR系统与血流动力学反应的相互作用
PET-fMRI融合分析显示，基线MOR可用性与急性恐惧的血流动力学反应呈正相关。也就是说，受试者基线时的MOR可用性越高，其在边缘系统（如杏仁核和丘脑）以及皮层和高级联合区对恐惧的神经反应就越强。
5. 恐惧反应的适应
随着实验的进行，受试者的主观恐惧评分有所下降，表明发生了习惯化。fMRI数据显示，在扣带皮层、脑岛、海马和梭状回等区域，恐惧相关的反应随着时间推移而减弱。重要的是，这种习惯化效应的强度与基线MOR可用性相关，基线MOR可用性越高的受试者，其恐惧反应的减弱程度越大。
结论与意义
这项研究首次在体内直接证明了内源性阿片系统在自然、非条件性恐惧中的关键作用。研究结果表明，急性恐惧会引发内源性MOR系统的去激活，这可能是为了在战斗或逃跑情况下最大化生理和心理资源，从而促进生存。同时，基线MOR可用性不仅调节着急性恐惧的神经反应强度，还预测了恐惧反应的适应性减弱。
这些发现为理解恐惧的神经分子机制提供了新的视角，并强调了MOR系统在调节人类威胁反应中的核心作用。个体在MOR系统功能上的差异，可能构成了对恐惧和焦虑相关病理易感性的分子基础。这项研究为开发针对焦虑障碍和阿片系统功能障碍的新疗法提供了重要的理论基础。
