达里多雷克抗（Daridorexant）在治疗绝经过渡期女性失眠症方面的疗效与安全性：一项随机对照试验的见解

《Maturitas》：Efficacy and safety of daridorexant for the treatment of insomnia disorder in women of menopausal transition age: Insights from a randomized controlled trial

本研究评估了达比鲁单抗50mg在47-55岁女性失眠患者中的疗效和安全性，发现其显著减少夜间觉醒时间（WASO减少13.8分钟），延长睡眠潜伏期（LPS减少14.7分钟），改善日间功能（IDSIQ评分降低4.1分），且耐受性良好，无晨间嗜睡风险增加。

　　
本研究聚焦于评估选择性 Orexin 受体拮抗剂 daridorexant 在围绝经期女性失眠患者中的疗效与安全性。该群体（47-55岁）作为更年期过渡期的典型代表，其睡眠障碍常被忽视或与潮热等更年期症状混淆。研究基于一项涵盖930例患者的III期多中心随机双盲对照试验（NCT03545191），重点分析了女性亚组的数据。

### 研究背景与意义
围绝经期女性普遍面临睡眠障碍问题，发生率高达26%。现有治疗手段存在局限：激素疗法虽能改善部分症状，但对失眠的针对性不足，且存在禁忌症；传统苯二氮?类药物可能引发依赖性和次日嗜睡风险。本研究首次针对围绝经期女性这一特殊人群，评估新型 Orexin 受体拮抗剂 daridorexant 的临床价值。

### 研究设计与样本特征
研究采用3个月双盲治疗设计，受试者被随机分配至 daridorexant 25mg、50mg及安慰剂组。样本包含117例符合标准的女性患者，基线数据显示各组的年龄、BMI、失眠病程等特征分布均衡。值得注意的是，64%患者失眠始于47岁前，提示更年期睡眠障碍可能具有累积性特征。

### 核心研究结果
1. **夜间睡眠质量显著改善**
daridorexant 50mg组在入睡后觉醒时间（WASO）减少13.8分钟（置信区间-29.0至1.4分钟），睡眠潜伏期（LPS）缩短14.7分钟（置信区间-30.0至0.6分钟）。对比安慰剂组，50mg剂量组总睡眠时间（sTST）增加21.8分钟（置信区间-3.9至47.4分钟）。这些改善在1个月时已显现，且与整体研究人群结果一致。

2. **日间功能状态优化**
IDSIQ量表显示，50mg组总分下降4.1分（置信区间-14.4至6.3），提示日间疲劳、注意力及情绪问题均得到改善。视觉模拟量表（VAS）显示，深度睡眠、睡眠质量及工作能力评分均有提升，但日间警觉性改善不明显，可能与药物半衰期（8小时）相关。

3. **安全性表现优异**
各组治疗相关不良事件（TEAE）发生率相近（46% vs 35% vs 38%），严重不良事件仅见于安慰剂组。特别值得注意的是，所有组别在治疗期间均观察到次日嗜睡评分（VAS）的改善，且未出现典型Orexin受体拮抗剂可能引发的睡眠行为异常（如梦游）。

### 创新性与临床价值
1. **精准人群定位**
研究首次明确针对围绝经期年龄段的女性患者，填补了该人群睡眠障碍治疗数据的空白。结果显示 daridorexant 50mg剂量在改善睡眠连续性和日间功能方面具有显著优势。

2. **机制与疗效关联**
Orexin系统与昼夜节律调节密切相关，而围绝经期女性常伴随褪黑素分泌下降和皮质醇水平波动。药物通过特异性拮抗Orexin R1受体，减少觉醒次数而不影响深度睡眠，这种机制与患者报告的睡眠质量提升相吻合。

3. **安全性优势突出**
对比同类药物（如zolpidem、eszopiclone），本试验未观察到次日嗜睡或认知抑制的加重。更值得关注的是，未出现与药物相关的复杂睡眠行为，这为长期用药提供了安全性依据。

### 研究局限性
1. **样本规模限制**
女性亚组仅占总体12.6%，虽统计学显示无群体差异，但实际样本量（N=117）可能影响结果稳定性。特别在亚型分析（如失眠病程长短）时，统计效力不足。

2. **混杂因素控制**
未收集潮热频率、激素替代治疗史等关键变量，可能影响疗效评估。例如，伴有严重潮热的患者可能对睡眠质量感知更敏感，从而影响结果解读。

3. **观察周期较短**
3个月治疗观察期未能完全模拟围绝经期数年间的睡眠波动，长期疗效仍需进一步验证。此外，未纳入未满足治疗需求的"治疗抵抗"亚组，可能低估实际疗效。

### 临床启示与未来方向
1. **诊断认知提升**
研究证实DSM-5将失眠独立分类的临床意义，尤其在围绝经期女性中，需将睡眠障碍作为独立疾病诊断，避免简单归因于激素变化。

2. **给药策略优化**
50mg剂量显示最佳疗效，但需注意其半衰期特性可能影响夜间血药浓度平稳性。未来可探索分剂量给药方案，以平衡疗效与耐受性。

3. **联合治疗潜力**
研究显示 daridorexant 对合并日间嗜睡患者改善显著（VAS评分提升41.7 vs 39.2），提示与认知行为疗法（CBT-I）序贯治疗可能产生协同效应，尤其适用于合并抑郁症状的围绝经期女性。

4. **长期安全性监测**
虽然本研究未发现严重睡眠行为异常，但需警惕Orexin系统与其他神经递质（如GABA、5-羟色胺）的相互作用可能带来的长期影响。建议开展5年以上随访研究。

### 总结
本post hoc分析为围绝经期女性失眠治疗提供了关键证据，证实daridorexant 50mg在改善睡眠连续性和日间功能方面具有显著优势，且安全性表现优于传统药物。建议临床实践中，对于持续3个月以上的失眠障碍患者，尤其是伴有睡眠维持困难或日间功能受损者，可优先考虑daridorexant治疗。未来研究需加强更年期阶段划分（如Kupperman评分）、激素状态关联分析，以及长期用药的安全性评估。该成果为开发围绝经期特异性睡眠疗法提供了重要参考，有望改善数千万更年期女性的生活质量。