《Scientific Reports》：Uricosuric, antioxidant, and anti-inflammatory properties of Pandanus amaryllifolius Roxb. extract against potassium oxonate-induced hyperuricemia in rats
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本研究针对高尿酸血症（HUA）及其引发的肾脏损伤、非酒精性脂肪肝（NAFLD）和胰岛素抵抗等并发症，系统评估了露兜树叶提取物（PA）的降尿酸、抗氧化及抗炎作用。研究证实，PA通过抑制黄嘌呤氧化酶（XOD）活性、下调尿酸重吸收转运体（URAT1/GLUT9）并上调排泄转运体（ABCG2/OAT3），实现降尿酸与肾脏保护。同时，PA通过激活AMPK/Sirt1通路改善肝脏脂质代谢，并减轻胰腺β细胞功能障碍，从而发挥多靶点治疗潜力。
高尿酸血症（Hyperuricemia）已成为继高血压、高血糖、高血脂之后的“第四高”，是痛风、慢性肾病、非酒精性脂肪肝（NAFLD）和2型糖尿病等多种代谢性疾病的重要危险因素。目前临床常用的降尿酸药物，如别嘌醇（Allopurinol）和苯溴马隆（Benzbromarone），虽然疗效确切，但存在肝毒性、肾毒性、过敏反应等副作用，限制了其长期应用。因此，寻找安全有效的天然降尿酸药物或功能性食品成为研究热点。
露兜树叶（Pandanus amaryllifolius Roxb.）作为一种传统药食同源植物，在东南亚地区常被用作调味品和草药。前期研究表明，其提取物具有降血糖、降血脂和抗炎活性，但其对高尿酸血症及其并发症的具体作用机制尚不明确。特别是，露兜树叶提取物是像别嘌醇一样抑制尿酸生成，还是像苯溴马隆一样促进尿酸排泄，亦或是兼具双重作用，目前仍缺乏系统性的研究证据。
为了回答这些问题，来自玛希隆大学（Mahidol University）的研究团队在《Scientific Reports》上发表了一项研究，系统评估了露兜树叶提取物（PA）在钾氧酸盐（Potassium Oxonate）诱导的高尿酸血症大鼠模型中的治疗作用及其潜在机制。研究不仅证实了PA的降尿酸效果，还深入揭示了其通过“抑制生成”和“促进排泄”的双重机制发挥作用，并进一步阐明了其对高尿酸血症相关并发症，如肾脏损伤、脂肪肝和胰岛素抵抗的改善作用。
关键技术方法
本研究采用钾氧酸盐（Potassium Oxonate）腹腔注射诱导Wistar大鼠高尿酸血症模型。实验动物随机分为正常对照组、模型组、不同剂量PA治疗组（0.5、1、2 g/kg）、别嘌醇组（5 mg/kg）和苯溴马隆组（10 mg/kg），连续干预14天。研究通过酶联免疫吸附测定（ELISA）和生化试剂盒检测血清尿酸、肝功能、肾功能、胰岛素、抗氧化酶（SOD, GPX）及脂质过氧化产物（MDA）水平；通过实时荧光定量PCR（RT-PCR）和蛋白质印迹（Western Blot）技术分析肾脏、肝脏和回肠组织中尿酸转运体（URAT1, GLUT9, ABCG2, OAT3）、脂质代谢相关基因（FAS, SREBP-1c, PPARα, PGC-1α）及炎症因子（IL-1β, IL-6, NLRP3）的mRNA和蛋白表达水平；通过免疫组织化学（IHC）染色观察肾脏和回肠组织中尿酸转运体的蛋白定位与表达；通过苏木精-伊红（H&E）染色和Masson三色染色评估肾脏和肝脏的组织病理学变化。
研究结果
1. 露兜树叶提取物（PA）通过抑制黄嘌呤氧化酶（XOD）和促进尿酸排泄发挥降尿酸作用
研究首先证实，高尿酸血症（HUA）大鼠模型成功建立，表现为血清尿酸水平显著升高，而尿液中尿酸排泄量减少。机制研究发现，HUA大鼠肝脏和血清中的黄嘌呤氧化酶（Xanthine Oxidase, XOD）活性显著升高，表明尿酸生成增加。同时，肾脏中负责尿酸重吸收的转运体URAT1和GLUT9的mRNA和蛋白表达上调，而负责尿酸排泄的转运体ABCG2和OAT3的表达下调，导致尿酸排泄受阻。
PA干预后，血清和肝脏中的XOD活性显著降低，表明PA具有抑制尿酸生成的作用。更重要的是，PA能够剂量依赖性地下调肾脏中URAT1和GLUT9的表达，同时上调ABCG2和OAT3的表达，从而抑制尿酸重吸收，促进尿酸排泄。这种“抑制生成”和“促进排泄”的双重作用，使得PA的降尿酸效果与阳性药苯溴马隆相当，但弱于强效的XOD抑制剂别嘌醇。
2. PA通过抗氧化和抗炎作用保护肾脏功能
高尿酸血症导致肾脏组织出现明显的病理损伤，包括肾小管扩张、细胞肿胀和间质纤维化。同时，肾脏组织中氧化应激标志物MDA水平升高，而抗氧化酶SOD和GPX活性降低。此外，炎症小体NLRP3、促炎因子IL-1β和IL-6的表达显著上调，细胞衰老标志物P16的表达也增加。
PA治疗能够显著降低肾脏MDA水平，提高SOD和GPX活性，表明其具有强大的抗氧化能力。同时，PA能够抑制NLRP3炎症小体的激活，降低IL-1β和IL-6的表达，并下调P16的表达，从而减轻肾脏的炎症反应和细胞衰老。这些作用共同保护了肾脏结构，改善了肾功能。
3. PA通过调节肠道尿酸排泄发挥降尿酸作用
除了肾脏，肠道也是尿酸排泄的重要途径。研究发现，HUA大鼠回肠组织中负责尿酸排泄的转运体ABCG2的表达显著下调。PA治疗能够剂量依赖性地上调回肠ABCG2的mRNA和蛋白表达，表明PA还能通过促进肠道尿酸排泄来降低血尿酸水平。
4. PA通过调节脂质代谢改善高尿酸血症相关的非酒精性脂肪肝（NAFLD）
HUA大鼠肝脏中出现了明显的脂质堆积，表现为肝细胞内出现大量脂滴，肝脏甘油三酯（TG）含量显著升高。机制研究发现，HUA大鼠肝脏中脂质合成相关基因脂肪酸合酶（FAS）和固醇调节元件结合蛋白-1c（SREBP-1c）的表达上调，而脂质分解相关基因过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）和过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α（PGC-1α）的表达下调。
PA治疗能够剂量依赖性地降低肝脏TG含量，其机制是通过下调FAS和SREBP-1c的表达，同时上调PPARα和PGC-1α的表达，从而抑制脂质合成，促进脂质分解。此外，PA还能激活肝脏中的能量代谢关键调控因子AMPK和Sirt1，进一步改善脂质代谢紊乱。
5. PA通过改善胰岛素信号通路缓解高尿酸血症相关的胰岛素抵抗和β细胞功能障碍
HUA大鼠表现出明显的糖代谢异常，包括空腹血糖升高、糖化血红蛋白（HbA1c）水平升高和血清胰岛素水平降低。胰腺组织学检查发现，胰岛β细胞数量减少，细胞凋亡增加。分子机制研究表明，HUA大鼠胰腺组织中胰岛素信号通路的关键分子，如磷酸化胰岛素受体底物1（p-IRS1）和磷酸化蛋白激酶B（p-Akt）的表达显著降低，表明存在胰岛素抵抗。
PA治疗能够显著降低空腹血糖和HbA1c水平，增加血清胰岛素水平，并改善胰腺β细胞的功能。在分子水平上，PA能够上调p-IRS1和p-Akt的表达，恢复胰岛素信号通路的正常传导，从而改善胰岛素抵抗。
结论与讨论
本研究系统阐明了露兜树叶提取物（PA）治疗高尿酸血症及其并发症的多靶点作用机制。PA不仅通过抑制黄嘌呤氧化酶（XOD）活性来减少尿酸生成，还通过调节肾脏和肠道中的尿酸转运体（URAT1, GLUT9, ABCG2, OAT3）来促进尿酸排泄，从而发挥强大的降尿酸作用。更重要的是，PA通过其强大的抗氧化和抗炎活性，有效减轻了高尿酸血症对肾脏、肝脏和胰腺的损伤。在肝脏中，PA通过激活AMPK/Sirt1通路，调节脂质代谢相关基因的表达，改善脂肪肝；在胰腺中，PA通过改善胰岛素信号通路，缓解胰岛素抵抗和β细胞功能障碍。
该研究为露兜树叶提取物作为一种安全有效的天然降尿酸药物或功能性食品的开发提供了坚实的科学依据。其多靶点、多途径的作用特点，使其在治疗高尿酸血症及其相关代谢综合征方面展现出巨大的应用潜力。
