《Seminars in Cancer Biology》：Heartbreakers and Healers: RNA Rebels in Cardio-Oncology
Celestina Agyemang-Dua|Charles S. Chung|Cristina Espinosa-Diez
美国密歇根州底特律韦恩州立大学分子医学与遗传学中心，邮编48202
摘要
癌症疗法虽然拯救了生命，但常常通过损害心血管系统而“摧残心脏”。随着生存率的提高，治疗引起的心脏毒性已成为现代肿瘤学面临的一个关键挑战。最新研究发现，长期以来被视为基因组“噪音”的长链非编码RNA（lncRNAs）实际上是调控细胞对癌症治疗反应的“RNA叛逆者”。这些分子既能造成伤害，也能起到修复作用，它们既能放大氧化应激、线粒体功能障碍和细胞凋亡，也能抑制这些过程。在蒽环类药物、放疗和VEGF靶向治疗中，lncRNAs控制着决定细胞是受到损伤还是启动保护性修复反应的关键过程。促进损伤的lncRNAs会加剧衰老和炎症，而具有保护作用的lncRNAs则能维持线粒体稳态并限制细胞死亡。除了揭示其作用机制外，这些分子作为生物标志物和治疗靶点具有临床应用前景，有助于开发基于RNA的策略来预测、预防和治疗心脏毒性。了解它们如何模糊保护与伤害之间的界限，可能为我们在精准心脏肿瘤学时代保护心脏提供新的思路。
引言
根据世界卫生组织（WHO）的数据，心血管疾病（CVDs）和癌症是全球主要的死亡原因，每年分别导致约1790万和1000万人死亡[1]。尽管这两种疾病的病理机制不同，但越来越多地认为它们之间存在关联，从而催生了心脏肿瘤学这一新兴领域[2]。随着肿瘤学的发展和生存率的提高，出现了一个令人担忧的趋势：许多癌症治疗方法虽然能挽救生命，却可能对心脏和血管造成伤害。心脏肿瘤学研究共同的危险因素、分子机制以及癌症治疗的长期心血管并发症，以改善患者的预后和生存率[2]、[3]。
包括蒽环类药物、放疗和靶向分子制剂在内的治疗方法显著提高了癌症患者的生存率，但同时也与心肌病、心律失常和血管功能障碍相关[4]。这些毒性作用与氧化应激、炎症、线粒体损伤和细胞凋亡有关。当活性氧（ROS）的产生超过抗氧化系统的清除能力时，就会发生氧化应激，导致DNA、蛋白质和脂质的氧化损伤，从而引发心肌细胞损伤和内皮功能障碍[5]。这种应激会激活炎症通路，进一步加剧内皮细胞的激活和免疫细胞的募集，从而加重血管损伤[6]。线粒体容易受到化疗药物的损伤，其结构完整性和呼吸功能也会受到影响。作为响应，线粒体会减少ATP的产生，导致促凋亡因子的释放并启动心肌细胞的内源性凋亡[7]。值得注意的是，维持线粒体完整性至关重要的过程（如线粒体融合和分裂）会被多柔比星等癌症治疗药物破坏，最终导致细胞死亡[8]。这些失调的通路共同导致了累积性的心血管损伤，是癌症治疗引起的心脏毒性的核心机制。
随着未来十年癌症幸存者数量的持续增加，长期心血管并发症的负担已成为一个重大问题，影响着患者的生活质量和整体预后。癌症幸存者可能面临冠状动脉疾病、心肌病、外周动脉疾病等多种心血管疾病[9]、[10]。此外，心血管疾病的存在不仅可能降低长期生存率，还可能增加治疗引起的心脏毒性风险。
最近的研究表明，基因组中的非编码元素可能在一定程度上调节肿瘤学和心血管病理学之间的相互作用。其中，长链非编码RNA（lncRNAs）因其在心血管和致癌过程中的作用而受到关注。lncRNAs越来越被认为是基因表达、细胞应激反应和细胞凋亡的关键调节因子[11]、[12]。它们在心脏和血管组织中受到癌症治疗的影响，使其成为治疗引起的心脏毒性的重要介质。
在这篇综述中，我们探讨了lncRNAs如何调控癌症治疗对心血管系统的影响，重点关注蒽环类药物、放疗和VEGF靶向抑制剂的作用机制。首先我们概述了导致心脏毒性的分子机制，然后探讨了lncRNAs如何在主要的心血管细胞类型（尤其是心肌细胞和内皮细胞）中改变这些通路。这些曾经被视为基因组“噪音”的分子，如今被认定为既能造成伤害又能起到修复作用的“RNA叛逆者”，它们通过平衡细胞损伤与修复的过程发挥作用。通过解析它们在氧化应激、线粒体功能障碍和血管重塑中的双重作用，我们旨在阐明lncRNA调控机制如何影响心脏毒性的发生和发展。理解这些分子的作用机制，可能有助于开发出既能保护心脏又不降低抗癌效果的新RNA疗法，从而重新定义心脏肿瘤学的未来。
章节摘录
癌症治疗引起的心血管损伤机制
随着癌症治疗效果的提高，人们越来越关注其对心血管系统的意外影响。心脏毒性已成为一个重要的临床问题，因为患者存活时间延长，从而可能出现长期的心血管并发症。
非编码RNA
高通量测序和生物信息学的最新进展彻底改变了我们对基因组结构的认识，发现大约98%的哺乳动物基因组并不编码蛋白质[3]、[63]。这些非编码区域以前被认为是“无用的DNA”，但现在已知它们能转录多种ncRNAs，这些ncRNAs在转录和转录后水平上对基因表达起着关键调节作用[2]、[64]、[65]。其中
癌症治疗引起的心脏毒性中的lncRNAs
lncRNAs已被证明是调节心血管功能的重要因子，它们整合了转录和转录后网络，控制着心脏重塑、血管生成和炎症信号传导[71]、[72]、[73]、[74]。在治疗压力下，lncRNAs的失调为癌症治疗与心血管损伤之间提供了分子层面的联系。
几种富含内皮细胞的lncRNAs（如MALAT1和MEG3）是血管生成和应激反应通路的关键调节因子。
lncRNAs在癌症治疗引起的心脏毒性中的临床潜力
lncRNA生物学的快速进展正在重塑我们对癌症治疗引起的心血管并发症的理解。这些分子影响着化疗和靶向治疗所破坏的核心细胞过程，包括氧化应激、细胞凋亡和内皮功能障碍，使它们成为心脏肿瘤学中的生物标志物和治疗靶点。
虽然目前大多数癌症治疗方法作用于蛋白质，但基于RNA的方法正逐渐成为新的治疗工具。
结论、挑战与未来方向
非传统的“基因组旁观者”实际上积极调控着癌症治疗所扰乱的关键细胞过程。尽管潜力巨大，但基于lncRNA的方法在临床应用仍面临诸多挑战。
首先，现有的知识主要来自体外实验或以心肌细胞或整个心脏组织为中心的动物研究，这些研究未能充分反映心血管微环境的复杂性。
利益冲突声明
作者声明以下可能构成潜在利益冲突的财务利益和个人关系：Cristina Espinosa-Diez表示得到了美国心脏协会（American Heart Association Inc.）的财务支持；Charles S. Chung表示得到了美国国立卫生研究院（National Institutes of Health）的财务支持。如果还有其他作者，他们也声明没有已知的可能影响研究结果的财务利益或个人关系。
致谢
我们要感谢Russel Finley博士对本文提出的建设性意见。CED项目得到了美国心脏协会（American Heart Association，项目编号23CDA1044815）的支持。图表使用Biorender软件制作。美国国立卫生研究院（National Institute of Health，项目编号R01HL1511738）为CSC项目提供了资金支持。
