《Nature Communications》：Calcium channel blockers increase the risk of aortic aneurysm and dissection
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本刊推荐：针对主动脉瘤与夹层（AAD）缺乏有效药物的临床困境，研究团队通过分析英国生物样本库（UK Biobank）50万余人数据、构建小鼠AAD模型及随访胸主动脉腔内修复术（TEVAR）患者，首次揭示钙通道阻滞剂（CCBs）可通过抑制血管平滑肌细胞（VSMC）收缩性（表现为p-MLC/p-MYPT1下调）并激活ERK1/2通路，进而增加主动脉僵硬度（rd-PWV升高）和AAD风险（HR=1.31），而蛋白激酶G（PRKG1）基因沉默可逆转此效应。该研究为高血压患者个体化用药提供了关键循证依据。
主动脉瘤与夹层（AAD）是血管外科最凶险的疾病之一，患者一旦发生主动脉破裂，死亡率高达80%以上。尽管高血压被公认为AAD的重要危险因素，但临床常用的降压药物对AAD发生和发展的影响却长期存在争议。尤其令人困惑的是，血管平滑肌细胞（VSMC）收缩功能受损已被证实与AAD病理机制密切相关，而广泛使用的钙通道阻滞剂（CCBs）恰恰通过阻断L型钙通道直接抑制VSMC收缩。这种药理作用与疾病机制之间的潜在冲突，引发了研究人员对CCBs安全性的深度担忧。
目前，AAD的药物治疗选择极其有限：除了对马凡综合征患者推荐使用β-阻滞剂或血管紧张素II受体阻滞剂（ARBs）外，对于非遗传性AAD尚无确证有效的药物。更棘手的是，既往研究多聚焦于已确诊AAD患者的药物治疗，而降压药物对高血压患者新发AAD风险的影响仍是空白领域。这一知识缺口主要源于AAD发病率相对较低，需要超大样本量才能开展相关研究。
为解决这一临床难题，由中国人民解放军总医院、北京大学和复旦大学等机构组成的研究团队在《Nature Communications》上发表了重磅研究成果。研究人员创新性地整合了人群流行病学、动物模型和临床随访数据，首次系统揭示了CCBs与AAD风险之间的关联及其分子机制。
研究团队主要运用了四大关键技术方法：首先，利用英国生物样本库（UK Biobank）的501,878名参与者数据，通过Cox比例风险模型分析CCBs与AAD发病率的关联；其次，建立血管紧张素II（AngII）灌注和β-氨基丙腈（BAPN）诱导的小鼠AAD模型，通过超声监测主动脉直径和僵硬度指标（如根-降主动脉脉搏波速度rd-PWV）；第三，对95例接受胸主动脉腔内修复术（TEVAR）的B型主动脉夹层（TBAD）患者进行为期2年的计算机断层扫描血管造影（CTA）随访，评估主动脉重构情况；最后，采用携带SM22a启动子的腺相关病毒9（AAV9）载体特异性敲低VSMC中的Prkg1基因，验证PRKG1在CCBs促AAD作用中的关键地位。
CCBs与AAD风险的流行病学证据
通过对英国生物样本库中501,878名基线无AAD的参与者进行中位13.5年随访，研究发现与未接受降压治疗的高血压患者相比，CCBs使用者发生AAD的风险显著增加（风险比HR=1.31）。进一步分析显示，不同CCBs亚型的风险存在差异：苯烷基胺类（如维拉帕米）风险最高（HR=2.33），苯并硫氮卓类（如地尔硫卓）次之（HR=2.07），二氢吡啶类（如氨氯地平）相对较低（HR=1.29）。敏感性分析排除竞争死亡风险、调整估算肾小球滤过率（eGFR）等混杂因素后，结果依然稳健。
CCBs加剧小鼠AAD模型的疾病进展
在AngII灌注诱导的高血压小鼠模型中，四种CCBs（氨氯地平、硝苯地平、地尔硫卓、维拉帕米）虽有效降低血压，却显著加剧了胸主动脉和腹主动脉的扩张。超声检测发现，CCBs治疗7天后即出现rd-PWV升高和主动脉应变降低，提示血管僵硬度增加先于主动脉扩张发生。组织学分析显示CCBs组弹性纤维断裂和降解明显加重。在弹性蛋白酶诱导的腹主动脉瘤（AAA）模型和BAPN诱导的胸主动脉瘤与夹层（TAAD）模型中，CCBs同样促进了主动脉病变的发展。
ARBs对AAD影响的对比研究
为明确药物效应的特异性，研究团队对比了ARBs（氯沙坦）的作用。结果显示，虽然氯沙坦有效降低血压，但对AngII诱导的小鼠主动脉瘤发生率和最大直径均无显著影响，这一发现与UKB人群中非CCBs类降压药未增加AAD风险的结果相互印证。
CCBs限制TEVAR术后主动脉重塑
对95例接受TEVAR的TBAD患者分析发现，术后使用CCBs的患者在2年随访期内主动脉直径和体积的增长率均显著高于使用其他降压药物的患者。混合效应模型显示，即使调整了主动脉夹层分期、假腔血栓状态等影响因素，CCBs组仍表现出更差的主动脉回归（重塑）效果，提示CCBs可能阻碍术后主动脉良性重构。
PRKG1沉默逆转CCBs的致病效应
机制探讨方面，研究发现CCBs通过抑制VSMC收缩性（表现为磷酸化肌球蛋白轻链p-MLC和磷酸化肌球蛋白磷酸酶靶亚基1 p-MYPT1水平降低）而促进AAD。而PRKG1（蛋白激酶G）作为MLC磷酸化的内源性抑制剂，其功能增益突变已知与AAD相关。在动物实验中，通过AAV9载体特异性敲低VSMC中的Prkg1基因，成功逆转了CCBs引起的主动脉僵硬度增加和动脉瘤形成，证实PRKG1-MLCP通路在CCBs促AAD机制中的核心作用。
研究结论部分强调，CCBs可能通过双重途径损害主动脉健康：一方面直接抑制VSMC收缩功能，降低主动脉壁的主动张力调节能力；另一方面通过ERK1/2通路促进炎症因子（如IL-6、MCP-1）表达，加速细胞外基质降解。这些发现不仅解释了CCBs增加AAD风险的潜在机制，也为临床用药提供了重要警示：对于具有AAD高危因素的高血压患者，应谨慎选择CCBs类药物。
该研究的重大意义在于首次构建了从人群证据到分子机制的完整证据链，填补了降压药物与AAD风险关联的研究空白。其创新性体现在三方面：一是利用UKB超大样本克服了AAD低发病率的研究瓶颈；二是通过动态监测血管力学性能变化，揭示了主动脉僵硬度作为早期预警指标的价值；三是明确了PRKG1通路作为逆转CCBs不良效应的潜在靶点。这些发现为修订AAD防治指南、优化高血压个体化治疗方案提供了坚实依据，同时提示未来应关注其他影响VSMC收缩功能的药物（如硝酸酯类、 Rho激酶抑制剂）的类似风险。
