《The Journals of Gerontology: Series B》：Improving our understanding of the biology of aging: findings from the Age-It Research Program
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本文针对人口老龄化带来的健康挑战，以意大利Age-It大型研究计划为背景，聚焦衰老生物学机制研究。研究人员通过细胞和动物模型，系统探讨了细胞衰老（SASP）、线粒体功能障碍、自噬等关键通路在衰老及相关疾病（如神经退行性疾病、2型糖尿病）中的作用，发现了Mytho等新型衰老调控基因，验证了表观遗传时钟等生物标志物的预测价值，为开发早期干预策略提供了重要理论基础。
随着全球人口老龄化进程加速，如何实现健康老龄化已成为当今社会面临的重大挑战。意大利作为全球老龄化程度最高的国家之一，65岁以上人口占比近四分之一，使其成为研究老龄化问题的"天然实验室"。然而，衰老机制在细胞和机体水平上仍知之甚少，影响器官和个体间衰老速率差异的因素也不明确。在此背景下，意大利政府于2023年启动了Age-It（老龄化社会中的健康老龄化）研究计划，这是欧洲最大的老龄化研究项目之一，旨在将科学知识转化为可操作的策略。
发表在《The Journals of Gerontology: Series B》的这项研究，作为Age-It计划中Spoke 2（改善我们对衰老生物学的理解）的核心成果，通过 interdisciplinary 方法，从分子和细胞机制入手，试图揭示驱动衰老的关键生物通路，确定生物衰老的相关标志物，并发现可操作的机制以改善对不成功衰老风险的预测。
主要研究方法
研究采用了多层次的研究策略，包括利用细胞培养模型（如神经元细胞、星形胶质细胞）和动物模型（如斑马鱼、小鼠、蝙蝠），通过分子生物学技术研究衰老相关通路。运用了包括转录组学、表观基因组学（如DNA甲基化时钟）、蛋白质组学和代谢组学在内的多组学方法构建生物年龄预测模型。通过药物安全性数据挖掘（如FDA不良事件报告系统）评估老年患者用药风险。建立了模拟阿尔茨海默病早期病变的细胞模型，研究β淀粉样蛋白（Aβ42）寡聚体和谷氨酸（Glu）对神经细胞的影响。
研究结果
衰老的病理生理学
研究表明，衰老与年龄相关疾病（如癌症、心血管疾病、代谢性疾病、肾脏疾病、少肌症和神经退行性疾病）的增加相关，这些疾病是全球主要死亡原因。细胞衰老是机体衰老的主要贡献者之一，其特点是细胞分裂的稳定停滞。研究人员发现，自噬（autophagy）作为重要的细胞自我清理和促生存通路，通过清除受损蛋白质/细胞器，在延长哺乳动物健康寿命方面发挥关键作用。
自噬和线粒体功能障碍
研究发现，自噬功能障碍会影响细胞器质量，导致其功能改变。例如，细胞内功能失调线粒体的积累是导致生物能量缺陷并引发早发性细胞衰老的主要驱动因素。这在脑、心和骨骼肌等有丝分裂后组织中尤为相关，因为这些组织不发生细胞分裂，功能失调的线粒体负荷无法通过稀释方式减少。
Age-It研究人员发现并鉴定了一个新型基因Mytho，该基因在不同物种中高度保守，在脑和肌肉中表达最高，通过控制自噬对健康寿命和寿命都至关重要。多项研究表明，线粒体质量控制系统和线粒体能量学是 unhealthy aging（不健康衰老）发生的关键因素。
理解和靶向SASP
衰老相关分泌表型（SASP）是衰老和年龄相关疾病的另一主要贡献者。虽然它能支持有益过程如伤口愈合和肿瘤抑制，但其慢性激活会导致持续炎症、组织功能障碍以及癌症、心血管疾病和神经退行性疾病等病症的发展。SASP在组成上（质量上）和数量上（组分数量和含量）均存在差异，这取决于所涉及的细胞类型和诱导衰老的信号。
研究人员指出，靶向SASP在表达、分泌和效应器水平对于减少年龄相关功能障碍和促进健康衰老至关重要。目前正在开发被称为衰老形态药物（senomorphic drugs）的小分子来抑制SASP组分的合成，其中一些已显示能改善年龄相关的功能衰退。
衰老与神经退行性疾病
衰老本身对多种疾病的发生具有重要且因果性的贡献。最常见的与衰老相关的病理状况包括阿尔茨海默病、帕金森病、额颞叶痴呆、血管性痴呆等神经退行性疾病。研究表明，这些疾病源于"不良衰老"或"加速衰老"，其根源在于遗传、环境和生活方式因素。
在阿尔茨海默病（AD）临床前阶段之前，存在一个"不良衰老"阶段，其特征是生物学改变积累速度快于 chronological age（时序年龄）的预期。研究人员建立了AD细胞培养模型，其中细胞用低水平的Glu和Aβ42寡聚体处理，这些水平足以刺激NMDA受体（NMDARs）但不足以引起细胞死亡，从而模拟神经超兴奋性。
衰老与2型糖尿病
衰老与2型糖尿病（T2D）也密切相关，65岁以上的成年人约占患病人数的一半。随着年龄增长，脂肪过多、肝脏和肌肉中异位脂肪沉积以及少肌症可能显著加剧胰岛素抵抗。此外，β细胞衰老通过增加胰岛素分泌阻碍了它们适应胰岛素抵抗的能力。
Age-It研究人员进行的一项网络荟萃分析显示，在T2D治疗策略中，替尔泊肽（tirzepatide）疗效最佳，其次是胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）和基础胰岛素固定比例组合，以及GLP-1RA和钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT-2i）。
衰老生物学的组学方法
近年来，组学方法（表观基因组学、转录组学、蛋白质组学和代谢组学）能够组装生物钟，这些钟在预测衰老过程中的健康轨迹方面表现出较强的能力。事实上，根据这些钟看起来比其时序年龄更老的个体，其死亡率和年龄相关疾病的风险增加。
DNA甲基化模式研究表明，随着年龄增长，基因组DNA甲基化整体下降，同时特定基因组区域发生高甲基化和低甲基化事件。蛋白质组学分析显示一些血浆蛋白会发生年龄相关改变，表明它们可用于组装蛋白质组衰老时钟。代谢组学研究调查了血浆代谢物与衰老过程之间的相互作用，从而能够构建预测死亡率和/或年龄相关疾病发展的代谢组学时钟。
衰老研究的动物模型
几乎所有已知生物都会衰老，尽管最大寿命因生物而异，但曲线形状（生物体健康状况的良好估计）在物种间是一致的。此外，人类许多最常见的年龄相关疾病（动脉粥样硬化、心血管疾病、癌症、关节炎、白内障、骨质疏松症、T2D、高血压和认知障碍）可在许多动物物种中观察到。
Age-It Spoke 2研究人员利用多种动物模型，包括研究突触功能和年龄相关疾病中涉及的蛋白质的斑马鱼、研究年龄相关机制（包括神经炎症、SASP和细胞衰老）的蝙蝠、研究端粒功能障碍在年龄相关疾病中影响的端粒酶敲除小鼠，以及研究Aβ与脑内主要谷氨酸转运体GLT-1相互作用的模型。
研究结论与意义
尽管我们对衰老的理解有所提高，但背景依赖性分子网络如何有助于限制组织损伤、促进修复并最终影响寿命，仍然 largely unclear（很大程度上不清楚）。只有采用综合和多学科方法，才能揭示其中涉及的复杂且高度背景依赖性的通路。
Spoke 2的研究为衰老的生物学机制提供了宝贵见解，为制定旨在延长健康寿命和减轻年龄相关疾病的干预措施奠定了基础。通过研究细胞衰老、线粒体功能障碍、蛋白质稳态和炎症反应之间的相互作用，Spoke 2为更全面理解衰老过程做出了重要贡献。
对细胞和分子通路的研究对其他方面的衰老研究具有直接意义。关键衰老生物标志物和SASP的识别与Age-It中其他专注于预测模型和数据整合以改善年龄相关疾病风险评估的spokes工作相协同。探索的代谢和生理改变（如线粒体功能障碍和自噬损伤）与Spoke 3（研究衰老和慢性疾病如糖尿病和心血管疾病）的发现相交汇。线粒体健康与神经退行性疾病之间的联系将Spoke 2的工作与Spoke 4（研究认知衰退和痴呆）联系起来。
除了生物医学方面，Spoke 2关于分子衰老通路的发现对社会科学和政策导向的研究也具有意义。加速衰老的可改变风险因素的识别支持旨在促进更健康生活方式的公共卫生倡议。此外，通过阐明年龄相关疾病发展的机制，这项研究为预测老年病护理和康复服务需求增长的医疗政策和经济模型提供了信息。
从转化角度看，Spoke 2的工作为Spoke 7（专注于创新生物医学解决方案）测试潜在干预措施铺平了道路。衰老药物（senolytic）和衰老形态药物（senomorphic）疗法的开发、增强自噬的策略和线粒体靶向治疗可整合到临床前和临床研究中，以评估其在改善健康寿命方面的有效性。多组学方法的应用提供了系统级视角，可优化衰老钟并加速新治疗靶点的发现。
展望未来，不同spokes研究结果的汇聚凸显了采取整体方法进行衰老研究的必要性。整合分子、临床、行为和社会数据对于设计解决衰老复杂性的全面干预策略至关重要。虽然Age-It倡议标志着在揭示衰老生物学方面迈出了重要一步，但对 interdisciplinary 合作的持续投入对于将科学发现转化为可操作的健康政策和创新疗法，改善整个生命周期的生活质量至关重要。
