《Ageing Research Reviews》：Guardians of Homeostasis: Natural Products Target Metabolic Reprogramming in Alzheimer’s Disease
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阿尔茨海默病（AD）通过代谢重编程（MetR）机制引发葡萄糖、脂质及氨基酸代谢紊乱与线粒体功能障碍，形成恶性循环。自然产物（NPs）因其多靶点、低毒性特性，可通过协同调控代谢通路恢复神经代谢稳态，为AD治疗提供新方向。
张振凯|徐浩楠|赵福霞|韩哲月|潘娟|李梦梦|关伟|姜鹏|郝志超|张一强|马晓琪|匡海雪|刘艳
教育部北药基础与应用研究重点实验室，黑龙江中医药大学，哈尔滨，中国
摘要
阿尔茨海默病（AD）是一种多方面的神经退行性疾病，其病理特征是Aβ斑块和Tau神经纤维缠结的积累，同时伴有广泛的代谢紊乱。近年来，“代谢重编程（MetR）”这一概念逐渐兴起，它指的是细胞代谢网络对环境或功能需求的动态适应，为理解AD提供了新的视角。在AD背景下，MetR的紊乱表现为葡萄糖、脂质和氨基酸代谢的广泛异常，以及线粒体功能的受损。天然产物（NPs）在AD管理中的独特治疗潜力在于它们能够通过多靶点作用、低毒性和广泛的生物活性协同调节紊乱的代谢途径。本综述全面概述了AD中“代谢-线粒体”重编程的病理特征和分子基础，并重点探讨了NPs在此过程中的潜在机制。阐明这些机制有望为AD的早期诊断、靶向干预以及基于NPs的疗法的药物开发提供新的理论基础和战略方向。
引言
阿尔茨海默病（AD）是一种进行性的神经退行性疾病，其特征是认知能力下降、神经精神障碍、视觉空间缺陷和执行功能受损（Chen等人，2021c）。尽管经过数十年的研究，AD的分子基础仍不明确。多种假说，包括与β-淀粉样蛋白（Aβ）、Tau蛋白、胆碱能功能障碍、神经炎症、线粒体损伤和氧化应激相关的假说，已经为AD的分子、细胞和生理机制提供了重要见解（Zhou等人，2025）。根据2021年全球疾病负担报告，到2050年，全球将有1.52亿人患有AD，其中中国约有3120万人，占全球病例的20.5%（McGurran等人，2020；Zhang等人，2021）。患者数量的增加给医疗系统和家庭带来了日益沉重的社会经济负担。
“代谢重编程（MetR）”这一概念最初源自癌症生物学，最近被应用于神经退行性疾病研究。它描述了细胞代谢为满足环境或功能需求而进行的适应性重塑，为理解AD的发病机制提供了新的框架（Akl和Ahmed，2024；Jacquet和Stéphanou，2021；Zhou等人，2022a）。在AD中，神经元和胶质细胞在应对病理蛋白压力时都表现出代谢重塑能力受损。这表现为大脑葡萄糖利用减少（类似“3型糖尿病”的状态），以及脂质和氨基酸代谢紊乱和线粒体功能障碍（Huang等人，2024）。这种系统的代谢失衡导致神经元能量不足，加剧了Aβ的积累、Tau蛋白的过度磷酸化及神经炎症，形成了一个自我延续的病理循环（Jung等人，2025）。这为使用具有多种调节特性的天然产物（NPs）干预AD奠定了重要的理论基础和机制框架。因此，研究AD中的代谢重编程并针对关键代谢节点以恢复大脑代谢稳态是治疗开发的有前景的方向。
尽管已批准的药物在一定程度上缓解了症状，但其长期疗效和安全性仍有限（Largent等人，2021；Yang等人，2023）。在这方面，含有某些NPs的传统中药因其多组分、多靶点和低毒性特性而展现出独特的抗AD潜力（Luo等人，2024）。值得注意的是，NPs的多靶点和多途径特性与AD的复杂代谢重编程网络高度契合。NPs可能能够协调调节葡萄糖、脂质、氨基酸和线粒体途径，从而重建神经元代谢稳态并对抗AD相关的代谢紊乱（Li等人，2025b；Yang等人，2023）。
部分摘录
AD中的代谢重编程：病理特征和分子机制
AD是一种由系统性代谢稳态广泛紊乱驱动的神经退行性疾病。AD中的代谢重编程表现为葡萄糖、脂质和氨基酸稳态的失调以及线粒体功能的受损。神经元、星形胶质细胞和小胶质细胞之间形成了病理性的代谢-线粒体网络。葡萄糖代谢的紊乱包括胰岛素/PI3K/Akt和AMPK/mTOR途径的功能障碍，
针对AD中代谢重编程的NPs的应用及相关机制
对61种NPs的系统性分析表明，黄酮类化合物占其中19.18%，是研究最为深入的类别，并被广泛应用于各种代谢干预策略中（图5A和图5B），突显了它们的关键作用。黄酮类化合物独特的C6-C3-C6骨架赋予了它们强大的抗氧化特性，并使其能够与多种蛋白质靶点（包括PI3K/Akt、PPARγ、SIRT1和NF-κB）相互作用。
NPs在干预AD代谢重编程中的研究空白与未来方向
尽管NPs在重塑AD代谢重编程方面显示出令人鼓舞的潜力，但目前的研究仍存在显著空白，许多关键科学问题尚未得到解决。大多数研究仍局限于表型观察，缺乏对NPs如何精确调节关键代谢节点的分子机制的深入阐释。此外，NPs的多组分和多靶点特性也给定义其核心药理机制带来了挑战。
结论与未来展望
AD可以被视为一种由系统性代谢适应性失败引发的神经退行性疾病。AD大脑中的代谢紊乱并非孤立现象，而是将葡萄糖、脂质和氨基酸代谢的异常与线粒体功能障碍联系在一起的网络。干预这一复杂的代谢回路并恢复大脑内的代谢平衡对于减缓或预防AD进展至关重要。
作者贡献声明
张振凯：撰写——初稿。徐浩楠：撰写——审阅与编辑。赵福霞：撰写——审阅与编辑。韩哲月：撰写——审阅与编辑。潘娟：数据管理。李梦梦：数据管理。关伟：数据管理。姜鹏：数据管理。郝志超：数据管理。张一强：数据管理。马晓琪：数据管理。匡海雪：数据管理。刘艳：撰写——审阅与编辑，资金获取。
利益冲突声明
作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文的研究结果。
致谢
本工作得到了中国国家重点研发计划（项目编号2024YFC3506600）、中国中医科学院中西医结合研究生院专项项目（CI2023C049LH）、黑龙江省春燕创新团队计划（CYQN24014）以及黑龙江省“双一流”学科协同创新建设项目（LJGXCG2022-096和LJCXCG2024-F28）的财政支持。
