血清中的全氟烷基和多氟烷基物质与心血管代谢疾病的风险：揭示炎症标志物的中介作用

PFAS混合物显著增加中国人群高胆固醇血症、高血压和痛风风险，PFHxS对五种心血管代谢疾病（CMDs）影响最广。中介分析显示血清铁蛋白（SF）在肥胖、高胆固醇血症、高血压和痛风中的介导效应（最高达85.78%）优于高敏C反应蛋白（hs-CRP）。研究采用混合暴露分析（QGC模型）和中介效应模型，基于中国健康与营养调查（CHNS）2015数据，揭示PFASs通过炎症机制影响CMDs。

　　
该研究基于中国健康与营养调查（CHNS）2015年大规模人群数据，系统探讨了九种全氟烷基和多氟烷基物质（PFASs）与中国人群中心血管代谢疾病（CMDs）的关联性，并首次量化了炎症标志物在其中的中介效应。研究发现，PFASs混合暴露通过激活炎症通路和干扰脂代谢等机制，显著增加肥胖、高血压、高尿酸血症等五类CMDs风险，其中PFHxS对各类CMDs的协同效应尤为突出，而PFTrDA和PFNA分别成为高胆固醇血症和高血压的主要驱动因子。

### 关键发现解析
1. **混合暴露效应分析**
采用创新性QGC混合暴露模型，发现PFASs混合物对高胆固醇血症（OR=1.20）、高血压（OR=1.10）和高血压酸（OR=1.31）具有显著风险提升，且各亚型贡献度差异显著。PFHxS作为多效性化合物，同时影响肥胖、糖尿病、高血脂、高血压及高尿酸血症五种CMDs，其风险提升幅度达17%-129%。值得注意的是，PFPeA和PFUnDA表现出与部分CMDs的负向关联，提示不同PFASs的生物学效应存在复杂性。

2. **单暴露模型验证**
单一PFASs分析显示，PFHxS对五类CMDs的关联性具有普适性，而PFTrDA在高胆固醇血症（OR=1.97）和高血压（OR=1.28）中贡献度最高。部分PFASs（如PFPeA）呈现矛盾效应：在降低低密度脂蛋白胆固醇的同时可能通过其他途径增加心血管风险。这种多向性关联提示PFASs可能通过协同或拮抗机制影响代谢系统。

3. **炎症中介机制**
研究创新性地引入直接（hs-CRP）和间接（血清铁蛋白SF）炎症标志物进行中介效应分解：
- **hs-CRP**：主要介导PFNA和PFHxS对肥胖（中介比例达33.8%）和糖尿病（中介比例约20%）的影响，其机制涉及脂肪细胞炎症激活和胰岛素抵抗增强。
- **SF**：作为铁代谢-炎症双通路标志物，中介效应比例最高达85.8%（腹部肥胖），其生物学基础可能包含氧化应激加剧（铁蛋白是主要抗氧化蛋白）和脂质过氧化损伤（铁蛋白介导自由基清除）的双重作用。研究特别指出SF在评估高尿酸血症风险时具有更精准的预警价值，其中介效应比例普遍超过50%。

### 方法学创新
研究采用三阶段混合分析框架：
1. **混合暴露建模**：通过加权四分位求和（WQS）模型整合九种PFASs暴露，再运用QGC模型克服传统混合模型的三大局限：
- 非线性效应捕捉（如血压的“U”型关联）
- 多效性暴露方向性假设（允许正负权重并存）
- 复杂交互作用建模（识别PFHxS的泛效性）

2. **暴露响应非线性分析**：采用贝叶斯核机器回归（BKMR）揭示PFASs与CMDs的非线性剂量-反应关系：
- 肥胖呈现“倒U型”曲线（生物累积阈值效应）
- 血压呈现“U型”曲线（低剂量可能有保护作用）
- 低密度脂蛋白胆固醇存在“S型”响应（需特定浓度阈值触发效应）

3. **中介效应分解**：通过自然间接效应（NIE）计算，量化炎症标志物的中介比例：
- SF在腹部肥胖中的中介比例达85.8%，显著高于hs-CRP（通常介导比例<30%）
- SF对高尿酸血症的中介效应覆盖8种PFASs，其中PFUnDA的中介比例最高（53.8%）
- 炎症机制解释了约60%-80%的PFASs与CMDs的关联效应

### 机制生物学启示
1. **脂代谢干扰假说**
PFHxS通过抑制脂肪酸氧化（PPARα通路）和促进脂质合成（AKT通路激活），导致肥胖和血脂异常。该物质同时干扰嘌呤代谢（XO升高）和铁代谢（SF作为氧化应激指标），形成多靶点致病网络。

2. **炎症级联反应**
PFASs通过NF-κB信号通路激活巨噬细胞炎症小体，导致：
- 肥胖组：脂肪组织M1型巨噬细胞浸润（hs-CRP中介占34%）
- 糖尿病组：胰岛β细胞炎症损伤（SF中介占28%）
- 高血压组：血管内皮细胞炎症反应（SF中介占47%）

3. **铁代谢-炎症轴**
SF作为双功能生物标志物（铁储备+炎症强度），其升高可能同时反映：
- 肝脏铁过载（蓄积性炎症）
- 氧化应激增强（铁蛋白抗氧化功能）
- 脂质过氧化产物堆积（铁蛋白与脂质代谢关联）

### 实践意义与政策建议
1. **重点管控PFASs**
- PFHxS：需优先开展环境监测和生物监测，建立人群暴露基线
- PFTrDA：重点管控含该物质的长链烷基全氟化合物（如表面活性剂）
- PFNA：建议加强医疗监测（高尿酸血症风险增加129%）

2. **炎症标志物临床应用**
- SF联合BMI的预测模型可提前5-8年发现代谢综合征（需临床验证）
- 炎症指标动态监测（如每半年检测一次SF）比静态筛查更有效

3. **环境治理方向**
- 聚焦含PFHxS（占全球排放量12%）和PFTrDA（占17%）的工业废水处理
- 建议修订《中国食品安全标准》中PFASs限值，参考WHO最新风险指引（1μg/L）

### 研究局限性说明
尽管通过多重敏感性分析（包括食物摄入调整、器官特异性疾病排除、时间序列验证）增强了结果可靠性，但仍需注意：
1. 生物监测数据仅能反映过去6-12个月的暴露，无法完全排除累积效应
2. 未纳入环境行为（如职业暴露）和表观遗传学因素
3. SF作为替代标志物，其测量误差可能影响中介效应估计（误差范围约15%）

该研究为PFASs环境健康风险评估提供了全新范式，其揭示的炎症中介机制与剂量-反应非线性特征，对制定精准化环境管理和临床干预策略具有重要指导价值。建议后续研究采用纵向设计验证因果推断，并建立基于SF的铁代谢-炎症联合预警系统。