《Biomolecules》：Melatonin Administration Attenuates High-Fat-Diet-Induced Renal Damage in Wistar Rats
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本综述系统阐述了褪黑素（Melatonin）在高脂饮食诱导的肥胖大鼠模型中对肾脏保护作用的最新研究进展。文章重点揭示了褪黑素通过调节核心时钟基因BMAL1、抑制TNF-α/TNFR1炎症通路及TGF-β介导的纤维化，显著改善肾脏肥大、肾小管损伤和肾小球病变，为肥胖相关肾病（CKD）的时钟靶向治疗提供了新的理论依据。
褪黑素给药减轻高脂饮食诱导的Wistar大鼠肾损伤
引言
肥胖是肾损伤的主要危险因素，部分机制与昼夜节律紊乱和氧化应激相关。褪黑素作为一种昼夜节律调节激素，具有抗氧化、免疫调节和代谢调控特性，其在慢性肾病（CKD）中通过调节色氨酸代谢途径发挥保护作用。肥胖可激活吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO），使色氨酸代谢偏向犬尿氨酸途径，促进组织损伤和纤维化。褪黑素可通过其受体MT1和MT2（在肾脏中高表达）调节核心时钟基因BMAL1，进而影响葡萄糖稳态、脂代谢和炎症反应。本研究旨在探讨褪黑素对肥胖相关肾损伤及昼夜节律调节的影响。
材料与方法
研究采用10周龄雄性Wistar大鼠，随机分为正常饮食组（CTRL）和高脂饮食组（OB），喂养6周后进一步分为 Vehicle 或褪黑素治疗组（30 mg/kg/天，饮水给药），持续7周。监测体重、摄食量、肾重/体重比等指标；通过组织染色（PAS、Masson、Picrosirius Red）评估肾小管损伤、肾小球病变和纤维化；采用ELISA检测脂肪组织抵抗素和TNF-α水平；免疫组化分析KIM-1、TGF-β、TNFR1和BMAL1的表达与定位。
结果
- 1.
生物指标变化：褪黑素显著降低肥胖大鼠体重增长和内脏脂肪堆积，减少脂肪组织炎症灶和抵抗素水平，但不影响摄食量。
- 2.
肾损伤与炎症参数：肥胖导致肾肥大、纤维化面积增加、TNFR1和TNF-α表达上调；褪黑素治疗逆转这些变化，降低肾纤维化和炎症因子水平。
- 3.
肾小管病理：肥胖组近端小管（PT）出现刷状缘丢失、管型形成和上皮细胞空泡化，KIM-1和TGF-β表达显著升高；褪黑素部分缓解小管损伤，降低KIM-1和TGF-β水平。
- 4.
肾小球损伤：肥胖组肾小球面积增大，局灶节段性肾小球硬化（FSGS）样病变评分升高；褪黑素减轻肾小球肥大和损伤程度。
- 5.
BMAL1昼夜节律调节：褪黑素在正常大鼠中增加肾小管核内BMAL1表达，但在肥胖大鼠中此效应减弱；同时，褪黑素促进BMAL1在远端小管（DT）胞质中聚集，提示肥胖可能削弱褪黑素对核心时钟的调控能力。
讨论
本研究证实褪黑素通过抗纤维化（抑制TGF-β）、抗炎症（降低TNF-α/TNFR1）和调节昼夜节律（影响BMAL1核质分布）等多途径减轻肥胖相关肾损伤。肥胖可能干扰褪黑素对BMAL1的核转位作用，提示代谢紊乱与昼夜节律失调存在交互影响。褪黑素的肾保护作用主要体现在小管-间质区域，对肾小球病变改善相对有限。
结论
褪黑素可有效缓解高脂饮食诱导的肾损伤，其机制涉及炎症通路抑制、纤维化调控和部分昼夜节律相关基因的调节。该研究为褪黑素作为肥胖相关肾病的潜在治疗策略提供了实验依据。
