《Antioxidants》：Redox Regulation of Complement Pathway Activation in Aging and Related Diseases
编辑推荐：
本综述深入探讨了氧化应激（ROS）与补体系统在衰老中的相互作用，提出了“氧化还原-补体轴”概念。文章系统阐述了ROS如何直接激活补体组分（如非酶促切割C5生成C5a·和C5b·），而补体活化产物（C3a、C5a、MAC）又反过来放大氧化应激，形成恶性循环，加速年龄相关疾病（如阿尔茨海默病、心血管病、AMD）的病理进程。作者强调了靶向此轴（如使用C5抑制剂eculizumab/ravulizumab或抗氧化策略）的治疗潜力，为促进健康衰老提供了新视角。
衰老是一个复杂的退化过程，其特征是分子损伤的积累和对疾病易感性的增高。Denham Harman提出的衰老氧化应激理论认为，内源性活性氧（ROS）是这种细胞退化的主要驱动因素。与此同时，补体系统作为先天免疫的核心效应器，其失调在年龄相关病理中的作用日益受到关注。本综述旨在对氧化应激与补体系统之间关键且未被充分认识的相互作用进行全面分析。
自由基衰老理论与ROS来源
自由基是含有未配对电子的高活性分子。根据自由基衰老理论，自由基造成的细胞损伤加剧了衰老进程。ROS包括羟基自由基（OH·）、超氧阴离子（O2·?）和过氧化氢（H2O2）等。线粒体是ROS的主要来源，但胞浆酶系统如NADPH氧化酶、细胞色素P450、黄嘌呤氧化酶（XO）和解偶联的一氧化氮合酶（NOS）也贡献显著。其中，NADPH氧化酶在血管细胞中起主导作用，驱动血管功能障碍和年龄相关病理。研究表明，中年成年人红细胞（RBC）中的ROS产生依赖于NADPH氧化酶。
补体系统的激活
补体系统通过三条主要途径被激活：经典途径（CP）、凝集素途径（LP）和替代途径（AP）。这三条途径最终汇聚于C3和C5的激活，并形成共同的末端产物——膜攻击复合物（MAC）。MAC在靶细胞膜上形成跨膜通道，导致水和盐内流，引起渗透性裂解。值得注意的是，升高的ROS可以直接诱导C5的非酶促切割，生成C5a样（C5a·）和C5b样（C5b·）片段，进而促进MAC组装、炎症和细胞裂解。
补体激活的调节因子
为防止补体系统过度激活对自身组织造成损害，机体进化出了一套复杂的调节网络。可溶性调节因子如H因子（FH）、I因子和C1抑制剂（C1-INH）在启动和放大阶段抑制补体活性。膜结合调节因子如CD46、CD55、CD59和补体受体1型（CR1）则在宿主细胞表面直接作用，防止补体介导的损伤。
补体激活、氧化应激与衰老
失调的补体激活会导致器官损伤，并参与多种病理状况。在缺血再灌注损伤等模型中，氧化应激会放大补体激活并改变内皮平衡。研究表明，补体抑制、耗竭或基因缺陷能显著减轻缺血再灌注损伤。氧化应激下补体激活的机制包括抗体依赖性和非依赖性途径。凝集素途径尤其相关，因为氧化应激和缺氧可改变细胞表面糖基化，增强甘露糖结合凝集素（MBL）对内皮蛋白的识别。
在衰老背景下，补体激活导致线粒体功能障碍、细胞衰老、血脑屏障破坏和慢性低度炎症（即“炎症衰老”）。补体激活产物，特别是C3a和C5a，招募中性粒细胞和巨噬细胞，导致持续的ROS产生。这建立了一个恶性循环：氧化应激放大补体激活，反之亦然，导致衰老组织中脂质、蛋白质和DNA的进行性损伤。
补体系统与稳态
补体系统与血小板、凝血系统和纤溶系统密切相互作用，共同作为抵御病原体和启动组织修复的第一道防线。血小板通过分泌和/或表面表达的多种因子调节补体激活。凝血级联反应与补体系统在组织损伤时通过多种机制相互关联。此外，线粒体与补体系统之间存在串扰。线粒体膜存在C1q结合位点，C1q-线粒体相互作用可启动补体激活，加剧氧化损伤。
氧化应激诱导的补体激活在触发衰老进程中的作用
衰老的表观遗传和翻译后修饰是关键因素。氧化应激诱导的损伤是端粒缩短和损伤的促成因素之一，导致衰老过程和年龄相关疾病的发展。ROS与衰老的关系是非线性的，低水平ROS可能通过激活防御系统保护细胞结构，而高水平则促进氧化损伤并加速衰老表型。热量限制可延长多种物种的寿命，减少年龄相关疾病的发生。氧化应激也将衰老与补体激活联系起来。例如，补体成分C1q随年龄增长而增加，并可激活经典Wnt信号传导。补体C3a损害蛋白酶体活性。研究还发现，中年成年人红细胞中更高的ROS产生通过Rpl13a snoRNA/NADPH氧化酶/ROS通路介导了补体C3/C3a在红细胞表面的沉积，促进了衰老过程中的静脉血栓形成。
衰老中的氧化应激与相关疾病
衰老的标志是组织和器官功能的进行性下降，这主要归因于ROS形成与抗氧化防御系统之间的失衡。多种慢性疾病，如心血管疾病、神经退行性疾病、癌症、肌肉骨骼疾病等，都与氧化应激有关。衰老细胞积累会阻碍组织再生，其分泌的衰老相关分泌表型（SASP）对周围环境产生负面影响。
年龄相关的补体系统功能变化与疾病
衰老伴随着炎症状态，补体系统在此过程中扮演重要角色。补体激活是急性心肌梗死的特征，补体成分沉积在缺血心肌中。在阿尔茨海默病（AD）中，纤维状Aβ和聚集的tau蛋白激活经典和替代途径，导致C1q、C3和MAC在斑块中沉积。在骨关节炎（OA）中，补体激活是滑膜炎症和软骨降解的关键介质。在年龄相关性黄斑变性（AMD）中，补体调节因子如H因子和I因子的基因突变导致替代途径失调，补体激活产物在玻璃膜疣中积累，驱动疾病进展。
治疗相关性
调节补体系统已成为治疗多种人类疾病的新兴策略。首个抗补体药物艾库珠单抗（eculizumab）是一种抑制C5裂解的单克隆抗体，已成功用于治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）和非典型溶血性尿毒症综合征（aHUS）。其他补体抑制剂，如针对上游过程的compstatin类似物，以及途径特异性抑制剂也在开发中。通过营养补充剂增强抗氧化防御是另一种思路，但其在人类临床试验中的效果尚存争议。开发模拟SOD和过氧化氢酶的新型化合物显示出前景。
结论
衰老以氧化损伤的进行性积累和慢性低度炎症状态为特征。本综述阐明，这两个标志通过补体系统的激活而紧密相连。氧化应激通过多种途径触发补体激活，而补体衍生的过敏毒素和MAC随后助长更多的ROS产生和炎症细胞招募，形成一个自我延续的循环，加速细胞衰老、组织功能障碍和年龄相关疾病的进展。针对氧化还原-补体轴的治疗干预，例如使用补体抑制剂和抗氧化策略，为治疗年龄相关疾病和促进健康衰老展现了巨大潜力。然而，该领域仍面临挑战，包括缺乏直接连接ROS驱动补体激活与特定年龄相关疾病的机制研究，以及能准确模拟人类衰老复杂性的合适动物模型。未来的研究需要聚焦于界定不同组织中的精确氧化应激触发因素，并评估靶向治疗策略在改善衰老特定病理方面的功效。
