《Critical Pathways in Cardiology》：Delirium postcardiac surgery: etiologies and potential mitigation strategies
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本综述系统阐述了心脏术后谵妄（POD）的病理生理机制（如神经炎症、神经递质紊乱、网络连接失调）及评估工具（如CAM-ICU），强调当前虽无获批药物疗法，但循证支持的多组分策略（如ABCDEF集束化护理）可有效降低其发生率与严重程度，为改善患者远期认知预后提供了关键方向。
引言
心脏手术后，高达40-50%的患者会经历术后神经认知障碍，其中谵妄是最常见的并发症之一。术后谵妄与住院时间延长、医疗费用增加、死亡率上升以及远期痴呆风险显著相关。目前，美国食品药品监督管理局（FDA）尚未批准任何用于预防术后谵妄的药物疗法。尽管其病理生物学机制尚未完全阐明，但 predisposing（易感）和 precipitating（促发）风险因素已被识别。多组分循证策略可能有助于降低心脏术后谵妄的发生率、严重程度或持续时间。
定义
根据《精神疾病诊断与统计手册》第5版（DSM-5），谵妄被定义为一种在短时间内（通常数小时至数天）出现的注意力和意识障碍，并伴有认知改变，且无法用先前存在的神经认知障碍更好地解释。症状经常波动，可包括意识模糊、定向障碍和注意力不集中。专业学会共识建议使用“急性脑病”来描述大脑中快速发展的病理生物学过程，其临床表现可涵盖亚综合征谵妄、谵妄和昏迷。谵妄可根据运动活动亚型进一步分为亢进型、低下型和混合型。美国重症医学会和美国老年医学会推荐使用意识模糊评估法（CAM）及其重症监护室版本（CAM-ICU）作为床旁筛查工具，因为它们直接映射DSM标准且经过充分验证。
病理生理学
研究表明，特定的心脏手术操作（如冠状动脉旁路移植术、瓣膜置换术、使用循环停止的主动脉手术中的各种脑保护技术）与包括卒中在内的术后神经认知变化相关。然而，与手术操作相关的术后神经认知变化主要由卒中驱动，这意味着除了降低卒中风险外，没有特定的手术技术来减少术后谵妄。
谵妄病因的主流模型是存在潜在的大脑脆弱性和急性应激源，它们通过独特或多个相互作用的途径导致其发病。心脏术后谵妄的危险因素包括既存认知障碍、卒中史、抑郁、心房颤动、外周血管疾病、糖尿病、高血压、高龄以及更高的欧洲心脏手术风险评估系统（EuroSCORE）评分。术后谵妄的一个主要驱动因素是诱发神经炎症的全身性炎症过程。接受心脏手术的患者全身炎症与神经元损伤之间的相互作用证实了这种炎症联系。术后谵妄的其他潜在机制包括神经递质紊乱、神经元网络破坏、氧化应激和昼夜节律失调。
对心脏手术前后发生与未发生谵妄患者的蛋白质组学特征比较表明，手术本身在所有患者中均引发了显著的炎症反应。发生术后谵妄的患者表现出与此炎症谱相关的过度失调，并且更可能具有较低的基线认知评分。另一项研究比较了接受体外循环心脏手术并发生或未发生术后谵妄的患者在手术当天（术前）和术后第1天（POD 1）的血液生物标志物。在谵妄队列中，从基线到POD 1，成纤维细胞生长因子21和23、白细胞介素-6（IL-6）和单核细胞趋化蛋白-3显著增加。
心脏手术后也观察到神经元损伤和退化的血液标志物升高，包括神经丝轻链（NfL）、tau蛋白、胶质纤维酸性蛋白（GFAP）、泛素C末端水解酶L1（UCH-L1）和TAR DNA结合蛋白43（TDP-43）。这些生物标志物反映了涉及轴突损伤、胶质细胞反应、氧化应激和血脑屏障破坏的途径。TDP-43和tau蛋白与阿尔茨海默病及相关痴呆有关。这些以及其他血液神经元标志物可能表明谵妄与前驱痴呆之间存在联系。
除了考虑与术前风险相关的血液神经元标志物外，代谢组学方法已被用于检查手术前后发生或未发生谵妄患者的代谢谱，以识别与结局风险增加相关的术前代谢特征。在非心脏手术患者中的研究发现，缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸生物合成以及柠檬酸循环是最显著富集的途径，表明能量代谢和氨基酸合成途径的紊乱可能与术后谵妄有关。随后的工作需要在心脏手术患者中验证这一模型。
另一个长期与谵妄相关的代谢途径是色氨酸代谢。炎症介质激活色氨酸氧化为神经活性犬尿氨酸，后者调节N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDA受体）功能和氧化应激。NMDA受体是一种谷氨酸受体，在突触可塑性中起关键作用。对心脏手术患者与非体外循环胸部手术患者的血液生物标志物比较表明，色氨酸、犬尿氨酸、犬尿喹啉酸以及犬尿氨酸/色氨酸比值与术后认知功能的某些方面相关，并且是对额叶执行功能和记忆敏感的任务中认知表现的重要预测因子。色氨酸氧化代谢的改变可能在预测术后谵妄中发挥作用。
来自功能性磁共振成像（fMRI）和脑电图（EEG）研究的新证据表明，谵妄反映了大脑网络连接紊乱。前瞻性神经影像学和电生理学调查均证明，谵妄的特征是规范网络内部和之间的通信中断，如默认模式网络、中央执行网络和突显网络。静息态fMRI研究显示，在谵妄期间，网络整合减少、路径长度延长以及后扣带皮层和背外侧前额叶皮层等枢纽区域断开连接。同样，EEG研究揭示了α波段连接性降低、慢波功率增加以及定向信息流丢失，这与皮质-皮质下相互作用受损一致。在一个功能性网络解体的模型中， predisposing 脆弱性（如皮质萎缩、网络效率降低）与围术期应激源相互作用，驱动功能性整合崩溃，这解释了临床上看到的注意力和意识的波动性缺陷。这些数据共同支持网络连接失调是术后谵妄的神经生物学机制。
睡眠和昼夜节律紊乱是术后谵妄的其他促成因素。睡眠和昼夜节律对大脑健康至关重要，但由于生理（如麻醉、手术、疼痛、恶心）、心理、环境和管理相关因素，大多数患者术后睡眠和昼夜节律常常被打乱。尽管睡眠和昼夜节律紊乱与谵妄之间的确切机制尚不清楚，但促进睡眠和使昼夜节律正常化的干预措施（如减少夜间噪音/光线、集中护理、促进活动）已被证明可以减少谵妄。来自美国国家老龄化研究所、美国老年医学会、美国重症医学会、美国胸科学会和国际谵妄专家联盟的专家认为睡眠和昼夜节律紊乱是改善大脑健康的重要治疗靶点。
评估、预防和治疗
尽管使用CAM-ICU进行谵妄筛查已被验证灵敏度>93%，特异度>98%，但最近的研究表明，与经过培训的研究人员相比，常规临床护理中进行的CAM-ICU常常漏掉相当一部分谵妄。可能需要对床旁工作人员进行持续培训，以通过在日常护理中采用适当的谵妄评估来改善谵妄的检测、预防和治疗。
重症监护中最有影响力的干预措施之一是ABCDEF集束化护理：评估、预防和管理疼痛；自主觉醒试验和自主呼吸试验；镇痛和镇静药物的选择；谵妄的评估、预防和管理；早期活动和锻炼；家庭参与/赋能。该干预措施旨在每日对入住ICU的患者实施，无论其诊断或机械通气状态如何。一项包括超过15,000名成人ICU患者的多中心研究表明，ABCDEF集束化护理与谵妄可能性降低相关，同时还改善了其他重要结局，如7天内院内死亡、次日机械通气、昏迷、身体约束使用、ICU再入院以及出院至家庭以外的机构。观察到剂量反应关系，即更高的集束化护理执行比例与每个临床结局的改善相关。
早期活动一直与重症监护和手术后认知结局的改善相关。尽管基线身体和认知状态 certainly 影响术后活动潜力，但急性住院期间早期活动观察到的积极影响反映了非住院老年人中体力活动、心血管疾病和大脑健康之间的关系。
许多其他非药物和药物干预措施对其对术后谵妄的影响进行了评估，但结果不一。在一项针对接受心脏或胸外科手术患者的脑电图（EEG）引导麻醉的单中心试验中，术中脑电双频指数（BIS）引导和呼气末麻醉药浓度引导的麻醉深度方案与术后谵妄发生率绝对降低9%相关，但无统计学意义。随后一项多中心试验（EGAGS）在1000多名60岁以上接受心脏手术的患者中评估了EEG引导麻醉。EEG引导麻醉并未显示主要结局（术后第1天至第5天任何谵妄）有任何减少，两组发生率均为18%。
右美托咪定是一种中枢性α2肾上腺素能受体激动剂，具有镇静、镇痛和抗炎特性。其益处包括减少阿片类药物和苯二氮卓类药物的需求，这两者都可能加剧谵妄。多项荟萃分析表明右美托咪定的使用与心脏术后谵妄减少相关。然而，最近一项近800名患者的多中心、双盲、随机、安慰剂对照试验（DECADE）显示，对主要结局（手术至术后第5天期间的心房颤动或谵妄）没有影响。
地塞米松具有强大的全身抗炎作用。在一项大型多中心、双盲、安慰剂对照随机试验中的一项单中心子研究（Dexamethasone for Cardiac Surgery）中，成年心脏手术患者在麻醉诱导时被随机分配接受地塞米松（1 mg/kg）或安慰剂。主要结局（手术至术后第4天期间的谵妄）在两组中相同，均为14%，两组在约束使用、氟哌啶醇、阿片类药物或苯二氮卓类药物使用方面无差异。
儿童心脏手术的特殊考虑
美国重症医学会儿科疼痛、躁动、神经肌肉阻滞和谵妄指南工作组于2022年发布了实践指南。多项建议涉及减少谵妄的策略。推荐的谵妄评估工具包括学龄前和儿科版CAM-ICU或康奈尔儿童谵妄评估量表。非药物策略包括优化睡眠卫生、跨学科查房、家庭参与查房以及家庭参与直接患者护理。许多建议与成人重症监护管理相似。推荐早期活动以减少谵妄的发生，尽管儿童方面的证据很少。应尽量减少苯二氮卓类药物和镇静药物的暴露。不推荐常规使用氟哌啶醇或非典型抗精神病药物进行预防，但可用于难治性谵妄患者。
未来方向
已知接受心血管手术的患者存在既存神经认知疾病的风险；然而，术前认知筛查未被充分利用。数据显示，临床医生在常规与患者互动中无法准确识别神经认知功能障碍。在对认知筛查结果不知情的情况下，医生仅能识别出一半筛查阳性患者的损伤。美国外科医师学会国家手术质量改进计划和美国老年医学会合作制定了关于老年手术患者最佳围术期护理的实践指南，并推荐进行术前筛查以更好地识别术后谵妄风险增加的患者。
优化与术后谵妄相关的结局绝不能排除某些患者群体。说英语以外的语言或缺乏私人保险已被确定为手术患者谵妄筛查、诊断和治疗差异的风险因素。未来的努力需要继续纳入健康的社会决定因素，以优化术后谵妄的预防和治疗。
患者报告结局也越来越受到重视，与术后神经认知障碍的客观评估并列。在一项围术期认知训练干预的随机对照可行性试验中，当被问及心脏手术的准备或恢复是否应包括某种形式的认知训练时，89%的对照组参与者回答“是”。接受认知训练的患者报告称，他们的记忆力和思维能力得到改善的同意度中位数更高。
结论
尽管术后谵妄的病理生物学尚未完全明了，但进展正使我们更接近靶向治疗的可能性。改善基于证据的支持性策略的利用和依从性可能降低心脏术后谵妄的发生率、严重程度或持续时间。成功预防和治疗心脏术后谵妄对于改善接受心脏手术患者的身体和认知恢复至关重要。
