基于脑脊液蛋白质组学的、与淀粉样蛋白β阳性老年人认知功能相关的蛋白质

《Molecular Neurobiology》：Proteins Associated with Cognition in Amyloid-beta Positive Elders Based on Cerebrospinal Fluid Proteomics

阿尔茨海默病患者中Aβ阳性个体认知进展相关蛋白质鉴定及功能分析。该研究通过脑脊液蛋白质组学分析490例Aβ阳性个体，发现14-3-3蛋白等39个关键蛋白与认知进展及诊断转换显著相关，并揭示其富集于认知相关通路，为早期诊断和治疗提供新靶点。

　　

摘要

在阿尔茨海默病（AD）的发病机制中，β-淀粉样蛋白（Aβ）被广泛认为是核心的病理标志物以及导致认知衰退的上游因素。然而，并非所有具有Aβ病理表现的个体都会不可避免地出现认知障碍或发展为AD。迄今为止，与Aβ阳性（A+）个体的认知进展相关的关键蛋白质尚未被完全确定。本研究旨在通过脑脊液（CSF）蛋白组学方法，利用脑脊液中的Aβ₄₂水平和Aβ正电子发射断层扫描（PET）成像结果，来识别这些蛋白质。我们分析了阿尔茨海默病神经影像学研究（ADNI）数据库中490名A+参与者的6,361种脑脊液蛋白质。研究了A+中患有AD痴呆的组与A+非痴呆组（包括认知正常（CN）和轻度认知障碍（MCI）参与者）之间的蛋白质表达基线差异。利用线性混合效应（LME）模型和Cox比例风险模型，研究了失调蛋白质与认知进展及诊断转换之间的关联，平均随访时间为3.65年。通过基因本体论（GO）注释和京都基因与基因组百科全书（KEGG）通路分析评估了功能富集情况。我们发现，在A+中患有AD痴呆的组与A+非痴呆组相比，有61种蛋白质表达发生改变，其中47种上调，14种下调。在这些蛋白质中，39种关键蛋白质（与所有五个认知量表和诊断转换显著相关）和14种候选蛋白质（与至少一项认知指标相关）与认知进展有关。值得注意的是，14种蛋白质（YWHAG、YWHAZ、YWHAB）与认知衰退密切相关，尤其是在AD的早期阶段；YWHAG、MMP10和NEFH与比传统脑脊液AD生物标志物更高的认知诊断转换风险相关。GO富集分析显示，这些失调蛋白质在与认知、学习或记忆相关的通路中显著富集。这些发现可能为AD的早期诊断和治疗干预提供潜在靶点。