TENM4外显子跳跃导致的转录不平衡：对癫痫的影响及基因多效性

《Molecular Neurobiology》：Transcript Imbalance from TENM4 Exon Skipping: Effects on Epilepsy and Genetic Pleiotropy

TENM4基因外显子10跳跃突变（ΔE10）导致小鼠癫痫易感性和 corpus callosum 缩小，并影响 oligodendrocyte 分化，揭示转录本比例失衡在神经发育疾病中的致病机制。

　　

摘要

TENM4是一种属于teneurin家族的跨膜蛋白，主要存在于神经元和少突胶质细胞中，其功能是调节少突胶质细胞的成熟和髓鞘形成过程。虽然已有研究表明TENM4的某些错义突变会导致原发性震颤和精神分裂症，但我们发现了一个位于10号外显子与10号内含子交界处（c.1255+2T>C）的新突变，该突变在具有智力障碍和癫痫家族史的患者中存在。通过迷你基因检测证实，该突变会导致10号外显子的丢失（ΔE10）。为阐明这一新突变的致病机制，我们构建了TENm4ΔE10小鼠模型，该模型能够再现10号外显子的缺失现象。我们从多个方面评估了该突变的致病性，包括TENm4的表达情况、小鼠的癫痫发作倾向以及其大脑病理变化和少突胶质细胞的分化过程。纯合的TENm4ΔE10/ΔE10小鼠对戊四氮唑诱导的癫痫发作表现出显著增强的敏感性；与野生型小鼠相比，它们的胼胝体体积较小，且培养实验显示少突胶质细胞的分化能力受损。值得注意的是，即使在野生型细胞中，ΔE10转录本也存在自然发生的可变剪接现象。在少突胶质细胞前体细胞向成熟少突胶质细胞分化过程中，TENm4的总转录本水平急剧增加，但全长转录本与ΔE10转录本的比例基本保持不变。这种比例失衡可能会影响少突胶质细胞的正常发育，从而导致大脑结构异常和癫痫发作倾向。总之，我们的研究揭示了一种新的病理机制，强调了转录本异构体失衡在神经发育性疾病中的作用，并进一步拓展了TENM4的多效性特征。