《American Journal of Hematology》：Economic Burden of Sickle Cell Disease: A Retrospective Study of Pediatric and Adult Individuals With Medicaid Coverage From 2016 to 2020
文章内容归纳总结
1 引言
镰状细胞病（Sickle Cell Disease, SCD）是美国最常见的遗传性血液疾病，每2070名活产婴儿中约有一名受影响。该病是一种终身性疾病，患者需要接受专科护理以管理影响多器官系统的广泛并发症，导致显著的发病率和死亡率增加。因此，SCD相关的医疗成本非常巨大，据估计每位患者的终身医疗成本高达160万至170万美元。SCD的并发症，最常见的是血管闭塞危象（Vaso-occlusive Crises, VOCs）和溶血性贫血，还会导致严重的残疾，导致频繁住院和急诊室使用，尤其是在年轻成人中。
在美国，约50%的SCD患者参加了医疗补助计划（Medicaid），这是一个由州和联邦政府共同资助、为低收入人群和残疾人提供医疗保险的州级管理项目。大多数SCD患者因残疾而获得医疗补助资格。此外，据报道，81%的儿童在出生后头3年内曾参加过医疗补助计划。
2023年，医疗保险和医疗补助服务中心（Centers for Medicare and Medicaid Services, CMS）启动了镰状细胞病行动计划，旨在改善SCD患者接受的医疗保健。该行动计划的主要目标之一是采用数据和分析来评估SCD患者的特征、医疗资源利用和疾病负担。虽然已有许多已发表的研究评估了SCD的医疗资源利用（Healthcare Resource Utilization, HCRU）和成本，但其中许多分析是在同时拥有公共和私人保险覆盖的患者人群中进行的。由于按覆盖类型分层的研究揭示了商业保险和医疗补助覆盖人群在HCRU和成本方面的差异，因此需要对医疗补助参保者进行单独分析，以确定该患者群体的经济负担。
只有少数针对SCD儿童和成人医疗补助参保者的研究使用了近十年内的数据。其他研究则侧重于来自有限数量医疗补助州计划、具有特定SCD相关并发症或接受特定治疗干预的SCD亚人群。因此，关于SCD医疗补助参保者的当代真实世界临床和财务负担的信息有限，这些信息可用于更好地理解CMS镰状细胞病行动计划希望解决的问题。此外，研究表明，SCD儿童和成人医疗补助参保者的医疗资源利用和支出随年龄而变化。与最近对商业保险患者的分析相反，本研究旨在评估美国SCD儿童和成人医疗补助参保者的全因HCRU和医疗成本，并与匹配的非SCD个体进行比较。
2 方法
2.1 研究设计与研究人群
这项回顾性队列研究使用IBM MarketScan医疗补助数据库，评估了SCD的经济负担。该数据库包含跨连续护理（如住院、门诊、门诊药房）的医疗保险索赔以及参保数据。研究采用经CMS和疾病控制与预防中心（Centers for Disease Control and Prevention, CDC）认可的基于行政索赔的算法来识别SCD患者，定义为在索引识别期内（2016年7月1日至2019年12月31日）不同日期有≥3次住院或门诊索赔，且诊断代码为SCD（ICD-10代码D57.0–D57.219和D57.4–D57.819）的个体。索引日期定义为索引识别期内出现SCD诊断的最早索赔日期。所有SCD患者均需在6个月的基线期和≥12个月的随访期内拥有连续的医疗和药房保险。索引日期前接受过造血干细胞（Hematopoietic Stem Cell, HSCT）或骨髓移植的患者被排除在研究之外。
构建了一个匹配队列，由研究期间（2016年1月1日至2020年12月31日）任何时候均无SCD诊断的个体组成。由于缺乏与SCD患者可比的索引事件，非SCD个体被分配一个索引识别期内的随机日期作为其索引日期。这些非SCD个体随后根据年龄、性别和种族与SCD个体进行1:1精确匹配，无替换。匹配的非SCD个体也需在基线和随访期内拥有连续的医疗和药房保险。无法匹配到非SCD个体的SCD患者被排除在研究之外。
2.2 结局指标
在基线和/或索引日期评估了SCD和非SCD患者的人口统计学和临床特征。在随访期的前12个月内，评估了SCD和非SCD患者的急性和慢性SCD相关并发症。此外，在整个随访期内，确定了经颅多普勒超声（Transcranial Doppler, TCD）筛查的频率和次数。在整个随访期内评估了SCD相关治疗（定义为用于管理SCD的药物和程序）的使用情况，并报告了SCD患者的情况。SCD相关药物包括羟基脲（Hydroxyurea）、止痛药、铁螯合剂、促红细胞生成素和抗生素。SCD相关治疗程序包括疫苗接种、输血、脾切除术、胆囊切除术、HSCT和骨髓移植。
在随访期的前12个月内，评估了SCD和非SCD队列的全因HCRU和成本。报告了住院、门诊就诊、办公室就诊、急诊就诊、药房索赔和住院时间（Length of Stay, LOS）的频率和次数。医疗成本包括健康计划、个人和/或第三方支付者为所有医疗索赔中报告的服务支付的总毛额。报告了总成本和自付费用（Out-of-Pocket, OOP）。所有成本均使用消费者价格指数（Consumer Price Index, CPI）的医疗保健部分进行通货膨胀调整，调整为2020年的成本水平。
2.3 统计分析
对儿童（<18岁）和成人（≥18岁）患者人群进行了单独分析。使用双变量统计描述患者人口统计学、临床特征、SCD相关治疗、SCD相关并发症发生率、HCRU和成本。连续变量用均值、标准差（Standard Deviation, SD）和中位数总结，分类变量用计数和百分比表示。使用卡方检验和Student's t检验分别进行分类变量和连续变量的队列比较。
3 结果
3.1 儿童人群：人口统计学和临床特征
共有4723名18岁以下的儿童被纳入匹配的SCD和非SCD队列，平均年龄为8.8岁；51.9%为男性，在有记录种族的患者中，94.9%为黑人。在随访期的前12个月内，超过一半的SCD儿童出现急性并发症，其中最常见的是急性疼痛危象（60.5%）和急性胸部综合征（19.9%）。约3%的SCD儿童出现慢性并发症，最常见的是缺血性坏死、中风或巩膜黄染。一半的SCD儿童在整个随访期内至少接受过一次TCD筛查。
3.2 儿童人群：SCD相关治疗
在整个随访期内，近一半的SCD儿童接受了羟基脲治疗。只有一小部分儿童被处方L-谷氨酰胺、Voxelotor和Crizanlizumab。绝大多数SCD患者在随访期内服用了止痛药；79.9%服用了阿片类药物，47.3%服用了酮咯酸，69.8%服用了除酮咯酸外的非甾体抗炎药（Nonsteroidal Anti-inflammatory Drug, NSAID）。此外，74%的SCD儿童服用了抗生素。近三分之一的SCD儿童接受了输血，在整个随访期内平均每年至少输血一次。不到1%的SCD儿童接受了HSCT或骨髓移植。
3.3 儿童人群：HCRU和成本
在随访期的前12个月内，SCD儿童的HCRU和成本均高于非SCD对照组。住院是HCRU增加最显著的部分，SCD患者的住院比例更高（37.2% vs. 2.2%），平均住院次数更多（0.8 vs. 0.03），住院时间更长（3.0 vs. 0.1天）。SCD患者平均总医疗成本的一半以上是由于住院造成的；这些住院相关成本比非SCD队列高出近40倍（10,290美元 vs. 260美元）。此外，SCD患者有更多的门诊就诊（19.5 vs. 10.8）、急诊就诊（1.8 vs. 0.6）和药房使用（25.8 vs. 5.7），导致门诊（4670美元 vs. 1535美元）、急诊（430美元 vs. 61美元）和药房成本（3940美元 vs. 332美元）均高于非SCD患者。SCD患者的住院、门诊、急诊和药房使用的自付费用分别比非SCD患者高出3259倍、6.7倍、8.1倍和3.4倍。
在随访期前12个月内至少住院一次的儿童中，SCD患者（n=1757, 37.2%）的住院次数（2.1 vs. 1.3）和住院成本（27,660美元 vs. 12,046美元）仍然高于非SCD患者。在随访期前12个月内至少有一次急诊就诊的儿童中也观察到了同样的趋势；SCD儿童（n=3150, 66.7%）比非SCD儿童有更多的急诊就诊次数（2.7 vs. 1.8）和更高的急诊相关成本（645美元 vs. 177美元）。
3.4 成人人群：人口统计学和临床特征
在匹配的SCD和非SCD队列中，共有5597名成人（平均年龄：35岁），其中60.3%为女性，在有记录种族的患者中，96.7%为黑人。在随访期的前12个月内，最常见的急性并发症是急性疼痛危象（71.7%）、急性肾损伤（20.5%）和急性胸部综合征（17.2%）。最常见的慢性SCD相关并发症是缺血性坏死（17.2%）和慢性肾病（12.4%）。正如预期的那样，SCD成人的TCD筛查很少见。
3.5 成人人群：SCD相关治疗
在整个随访期内，三分之一的SCD成人接受了羟基脲治疗。很少有SCD成人被处方L-谷氨酰胺、Voxelotor或Crizanlizumab。大多数SCD成人（85.2%）在随访期内服用了阿片类止痛药，56.0%服用了酮咯酸，47.5%服用了其他NSAID。在整个随访期内，43.5%的SCD成人接受了输血，平均每年至少输血一次。SCD成人很少接受HSCT和骨髓移植。
3.6 成人人群：HCRU和成本
在随访期的前12个月内，与非SCD成人相比，SCD成人的HCRU和成本在所有资源类别中均显著更高。与儿童人群类似，住院是HCRU和成本差异最大的部分。超过一半的SCD成人在随访期内住院，导致住院成本比非SCD成人高出18.7倍；SCD成人平均总医疗成本的70%是由于住院造成的。SCD成人的住院时间更长（11.3 vs. 0.7天），门诊就诊次数更多（46.5 vs. 22.5），急诊就诊次数更多（6.5 vs. 1.1）。SCD患者对这些服务的使用增加导致门诊成本（9625美元 vs. 3347美元）和急诊成本（1828美元 vs. 144美元）更高。SCD成人的平均总自付费用高于匹配的非SCD对照组（205美元 vs. 32美元）。
在至少住院一次的成人中，SCD患者（n=3229, 57.7%）比非SCD患者有更多的住院次数（3.6 vs. 1.3）和更长的总住院时间（19.6 vs. 5.8天），导致总成本（55,138美元 vs. 14,752美元）和自付费用（248美元 vs. 95美元）更高。在至少有一次急诊就诊的成人中，SCD成人（n=4284, 76.5%）比非SCD成人有更多的急诊就诊次数（8.5 vs. 2.8）、更高的急诊相关成本（2389美元 vs. 369美元）和更高的自付费用（6美元 vs. 2美元）。
4 讨论
在这项针对美国SCD儿童和成人医疗补助参保者的回顾性队列研究中，与非SCD匹配对照组相比，SCD患者的HCRU和成本均显著更高。在儿童中，SCD队列的总成本（18,900美元）是非SCD匹配队列（2127美元）的8.9倍；住院费用占这些成本的最大比例（54.4%）。与非SCD个体相比，HCRU和成本差异最显著的是住院和药房使用。SCD成人的平均总成本比非SCD成人高出7.5倍（45,114美元 vs. 6039美元），这主要是由于住院造成的，住院费用占SCD成人总成本的70.5%。在比较SCD和非SCD成人队列时，住院和急诊就诊是资源利用和成本差异最大的部分。
SCD患者巨大的HCRU和成本很可能是由于需要更多的住院和急诊入院来管理VOCs和其他SCD相关慢性并发症。发生终末器官损伤（End-Organ Damage, EOD）的SCD医疗补助参保者比没有EOD的患者住院时间更长，急诊、门诊和药房使用更多；EOD患者的年度总成本比没有EOD的患者高出2.1至4.7倍。在本研究中，随访期前12个月内，61%的SCD儿童和72%的SCD成人至少经历过一次急性疼痛危象；分别有高达3.1%和12.4%的SCD儿童和成人出现了表明EOD的SCD相关并发症。与其他研究类似，本研究中SCD成人的住院或急诊就诊频率高于儿童。预防性药物以及来自护理人员和儿科医疗保健提供者的密切监测护理可能是儿童住院和急诊就诊率较低的原因。
在本研究中，儿童接受羟基脲治疗的频率高于成人（46.7% vs. 33.5%）。研究表明，羟基脲治疗与VOC事件减少、住院和急诊入院次数减少以及医疗成本降低相关。然而，尽管国家心肺血液研究所（National Heart, Lung, and Blood Institute, NHLBI）在十年前发布了建议，但羟基脲治疗仍未得到充分利用，本研究也证明了这一点。此外，本研究中只有少数SCD患者被处方Voxelotor和Crizanlizumab。然而，从FDA批准这些治疗（2019年11月）到研究结束的有限随访时间可能无法真实反映治疗的接受程度。此外，本研究中89%的儿童和成人人群在整个随访期内需要止痛药；80%的儿童和85%的成人服用了阿片类药物。先前的研究也报告了医疗补助参保者经常使用止痛药，其中超过90%的复发性VOCs或其他表明严重SCD并发症的患者服用了阿片类药物。鉴于SCD患者持续出现并发症并且对止痛药的需求增加，显然，对于这种使人衰弱的疾病，有效的长期管理存在未满足的需求。
囊性纤维化（Cystic Fibrosis, CF）是另一种终身性慢性疾病，与普通人群相比，其经济负担也相当大。使用MarketScan数据库，评估了2010年1月至2017年6月期间患有和不患有CF的儿童医疗补助参保者（0至<2岁、2至<6岁、6至<12岁和12-17岁）的HCRU和成本。在12个月的随访期内，患有CF的儿童参保者的住院比例更高（22.0%–51.4% vs. 1.6%–5.3%），住院次数更多（0.33–1.25 vs. 0.02–0.06），住院时间更长（11.2–27.1 vs. 2.2–7.5天），门诊就诊次数更多（9.8–14.6 vs. 3.1–7.4），急诊就诊次数更多（0.7–1.3 vs. 0.6–1.0），门诊处方药使用更多（33.7–68.9 vs. 5.7–8.9）。CF患者的总医疗成本比非CF患者高出12至25倍（38,962美元–117,927美元 vs. 2,410美元–4,716美元）；住院（10,460美元–64,327美元 vs. 233美元–1,342美元）和门诊处方药（13,265美元–45,082美元 vs. 291美元–664美元）占这些成本的大部分。与本研究相比，CF儿童的总成本要高得多，这主要是由于住院时间更长和门诊处方药使用更多。另一项利用2012年至2014年MarketScan医疗补助数据的研究报告称，成人CF人群（18-26岁、26-34岁和≥35岁）的12个月住院率（52.6%–61.3%）、平均住院次数（3.2–3.6）和急诊就诊率（52.6%–63.2%）与本研究的成人SCD人群相似。然而，CF成人的平均总住院时间更长（25.1–37.2天）。
本研究的目的是向科学界通报SCD医疗补助参保者的超额负担和当前未满足的需求。尽管该研究由一家制药公司资助，但并非旨在用于设定药品价格。相反，像我们这样的研究对于规定当前的疾病负担至关重要，并可以帮助支付方在评估药品价格时做出明智的决定。我们的研究结果表明，与普通人群相比，SCD的负担仍然很大，表明需要提高美国对该疾病的认识。与CF相比，对SCD的投资较少，其临床护理基础设施更为有限；截至2021年，SCD专科中心的数量（n=30）远低于CF（n=280）。此外，尽管美国SCD患者人数大约是CF的三倍，但CF获得的联邦资金是SCD的3.5倍，基金会资金是SCD的75倍，2008年至2018年间发表的研究文章数量是SCD的1.7倍。
本研究使用的数据库由用于计费目的的行政索赔组成，可能缺乏临床细节。尽管MarketScan在构建数据库时采用了严格的数据质量检查，但由于HIPAA法规，索赔可能存在错误编码或编码错误，且无法进行临床验证。虽然血红蛋白变异会影响SCD的临床表现，但本研究未区分需要不同护理水平的SCD基因型（如血红蛋白SC和血红蛋白SS），因为数据库中可能未捕获所有患者的基因型信息。此外，急性和慢性并发症的识别依赖于ICD-10编码的特异性。缺乏特定诊断代码的并发症可能与其他疾病混淆。然而，在没有此类特定编码的情况下，这些并发症是根据常见的编码实践确定的，并进行报告，以更全面地说明SCD的临床负担。由于MarketScan医疗补助数据库因HIPAA政策不报告地区，因此无法根据该特征匹配患者。相应地，无法声明数据库中包含的州，也无法根据地点对不同医疗补助计划进行比较。此外，由于COVID-19大流行，2020年的医疗保健可能被SCD患者及其匹配的非SCD对照组利用不足。虽然该数据库包含来自多个地理分布州的医疗补助参保者，但研究结果可能无法推广到整个美国或数据源中代表性不足的地区。
总之，与非SCD匹配对照组相比，SCD儿童和成人患者的HCRU和成本显著更高。住院和急诊入院需求的增加、止痛药的高水平治疗以及推荐干预措施的利用不足，进一步证明在管理这种使人衰弱的疾病方面存在未满足的需求。改善SCD及其并发症的管理，无论是通过增加现有疗法的使用、引入新的治疗选择、通过建立更多SCD卓越中心来增加获得更好护理的机会，还是通过促进不同医疗保健专业人员提高疾病意识，都可能有助于减轻美国医疗补助参保者中SCD的巨大经济负担。
