利用电子健康记录评估多种共病对阿尔茨海默病血浆生物标志物解读的影响

《Annals of Neurology》：Electronic Health Records to Test Multimorbidity Influences to Plasma Biomarker Interpretation for Alzheimer's Disease

本研究通过电子健康记录（EHR）和储存血浆，在真实世界、多种族且患有多重共病的临床人群中评估了阿尔茨海默病（AD）血浆生物标志物——磷酸化tau 217（p-tau217）、β-淀粉样蛋白1-42/1-40（Aβ42/Aβ40）以及p-tau217/Aβ42比值。研究发现，与p-tau217和Aβ42/Aβ40相比，p-tau217/Aβ42比值与已知AD相关因素（如轻度认知障碍（MCI）、AD痴呆（ADD）、未来进展为MCI/ADD、年龄、载脂蛋白E ε4（APOE ε4））的关联最强，并且还受肾功能（如估算肾小球滤过率（eGFR））和糖尿病等共病影响。重要的是，p-tau217/Aβ42比值的中间分类（Intermediate）比例最低，且该分类与多种共病最为相关，提示该比值有助于解释共病对血浆标志物水平的影响。本研究强调了在真实世界临床实践中解读AD血浆生物标志物时考虑患者共病情况的重要性。

　　

引言

血浆生物标志物有潜力普及阿尔茨海默病（AD）的诊断，大量证据表明其能高精度检测AD病理，并与β-淀粉样蛋白（Aβ）和tau病理强相关。其中，血浆磷酸化tau 217（p-tau₂₁₇）与淀粉样蛋白正电子发射断层扫描（PET）及尸检数据高度一致，近期被推荐为核心AD生物标志物。将血浆p-tau₂₁₇与Aβ₄₂以比值（p-tau₂₁₇/Aβ₄₂）或与Aβ₄₂/Aβ₄₀线性组合可进一步提升AD诊断性能，并减少非AD因素的影响。富士瑞宾（Fujirebio）Lumipulse检测的p-tau₂₁₇/Aβ₄₂比值已获美国食品药品监督管理局（FDA）批准。然而，目前大多数血浆AD生物标志物的测试在专科记忆中心进行，这些中心通常AD发病率更高、共病更少且较轻、人群社会人口学特征更同质，限制了研究结果的普适性。因此，需要在真实世界情境中测试血液生物标志物，以探究各种可能影响其性能和解读的因素。

患者与方法

研究参与者（n=617）选自宾夕法尼亚大学医学院生物样本库（PMBB），其血浆使用富士瑞宾Lumipulse进行检测。通过国际疾病分类（ICD）第九版和第十版修订版代码确定AD痴呆（ADD）（n=43）、轻度认知障碍（MCI）（n=140）、未明确/非AD认知损害（CI）（n=106）以及认知正常者（n=328），并收集其他病史。从电子健康记录（EHR）中获取APOE ε4状态、体重指数（BMI）、肾功能指标（如估算肾小球滤过率（eGFR））和肝病信息。采用多变量模型识别与血浆水平相关的因素，并应用既往建立的切点将AD状态分类为“AD阳性（AD+）”、“AD阴性（AD?）”或“中间型（Intermediate）”。探索性分析测试了经eGFR校正后的p-tau₂₁₇/Aβ₄₂比值，以消除肾功能对血浆水平的影响。

结果

与p-tau₂₁₇和Aβ₄₂/Aβ₄₀相比，血浆p-tau₂₁₇/Aβ₄₂比值与已知AD相关因素（MCI、ADD、未来进展为MCI/ADD、年龄、APOE ε4）的关联最强。该比值还与eGFR、糖尿病和听力丧失病史相关。重要的是，AD相关因素在p-tau₂₁₇/Aβ₄₂分类为AD+的个体中最常见/严重，而医学共病在其分类为中间型的个体中最常见/严重。p-tau₂₁₇/Aβ₄₂比值的中间型分类比例（16%）显著低于p-tau₂₁₇（30%）和Aβ₄₂/Aβ₄₀（54%）。探索性分析显示，经eGFR校正后的p-tau₂₁₇/Aβ₄₂和p-tau₂₁₇水平消除了肾功能和糖尿病等因素的显著影响，同时保持了AD相关因素的效应。

讨论

随着p-tau₂₁₇/Aβ₄₂比值获FDA批准，血液生物标志物检测必将扩展到异质性强、医学情况复杂的人群。本研究利用真实世界EHR数据，揭示了多种共病对AD血浆生物标志物水平和分类的影响。研究结果支持p-tau₂₁₇/Aβ₄₂比值在检测AD病理方面的优势，其与AD相关因素的效应最大，且中间型分类比例最低，有助于减少诊断不确定性。同时，研究确认了肾功能（eGFR）等非AD因素对血浆标志物（尤其是p-tau₂₁₇）水平的显著影响，而p-tau₂₁₇/Aβ₄₂比值在一定程度上能缓解这种混淆效应。探索性的eGFR校正模型成功消除了肾功能对血浆水平的影响，且未削弱AD相关因素的效应，但其在改善分类准确性方面的价值仍需未来在具有金标准病理验证的真实世界人群中进一步评估。听力丧失在调整年龄后的多变量模型中与较低的p-tau₂₁₇/Aβ₄₂和p-tau₂₁₇相关，提示其可能作为非AD痴呆风险因素或临床诊断的混淆因素。

局限性

本研究使用EHR数据，缺乏正式诊断和神经心理学评估，ICD代码存在一定误差。未能获得金标准数据（如PET、脑脊液）来验证血液生物标志物在共病患者中的准确性，或评估eGFR校正值是否改善分类准确性。eGFR基于肌酐计算，使用胱抑素C可能更能准确评估肾功能。医疗筛查测试与血浆生物标志物采集存在时间间隔，可能影响相关性分析。低密度脂蛋白（LDL）胆固醇数据不完整可能影响其与血浆标志物关联的检测。

结论

在真实世界数据集中，p-tau₂₁₇/Aβ₄₂比值显示出与AD病理最强的关联，且中间型分类率低，有助于解释共病对血浆水平的影响。肾功能是影响血浆生物标志物水平的关键非AD因素。未来需要继续在真实世界人群中开展研究，以确立在复杂共病背景下准确解读AD血浆生物标志物的最佳策略。