《Behavioural Neurology》：Real-World Experience of Sustained-Release Fampridine in Chinese Patients With Multiple Sclerosis: A Case Series on Walking Impairment and Fatigue
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本文首次报道了缓释法米吡啶（fampridine-SR）在中国多发性硬化（MS）患者中的疗效。研究证实，该药物作为速效口服钾通道（K+）阻滞剂，能快速（最早用药第1天）并持续改善患者步行能力（通过EDSS、T25FW、MSWS-12评估），同时显著缓解疲劳（通过MFIS量表及其躯体、认知、心理社会亚量表衡量），为中国神经科医生使用fampridine-SR管理MS症状提供了真实世界证据。
引言
多发性硬化（Multiple Sclerosis, MS）是一种异质性的中枢神经系统脱髓鞘疾病。步行障碍是MS患者最常见的症状之一，对患者的生活质量产生显著的负面影响。据报道，超过93%的MS患者在诊断后10年内报告存在行走问题。步行障碍不仅给患者本人，也对其家庭在独立性、就业、心理社会健康、护理及经济方面带来沉重负担。为改善MS患者的步行功能，人们采取了多种努力，包括康复治疗、物理疗法、药物研发和助行器具等。
缓释法米吡啶片（Sustained-release fampridine tablet, fampridine-SR）是一种口服钾通道阻滞剂，其通过阻止K+外流来恢复局灶性脱髓鞘轴突的传导。改善步行功能的作用已通过MS-F203和MS-F204研究得到证实，并于2010年获得美国食品药品监督管理局（U.S. Food and Drug Administration, FDA）批准用于临床。真实世界研究表明，fampridine-SR还能改善疲劳、认知和抑郁症状，从而提高MS患者的生活质量。法米吡啶缓释片于2021年获得中国国家药品监督管理局（National Medical Products Administration, NMPA）批准，用于改善伴有步行障碍（Expanded Disability Status Scale, EDSS评分4-7分）的MS患者的步行功能。然而，由于该药物通过临床试验豁免的加速程序获批，缺乏在中国MS患者中的有效性和安全性数据。因此，本病例系列分析旨在探讨fampridine-SR对中国MS患者步行障碍、疲劳、认知及心理社会能力的疗效，提供该药在中国MS患者中的真实世界经验。
方法
患者
本研究为单中心病例系列研究。12名患者于2023年3月至2023年11月期间入组，均来自延安大学医学院第三附属医院（咸阳）。所有患者均根据2017年修订的McDonald标准临床诊断为MS。入组患者年龄需≥18岁，基线EDSS评分在4-7分之间。所有患者均口服fampridine-SR，剂量为10毫克，每日两次，持续至少12周。要求所有患者在基线、第1天、第1周、第2周、第4周、第8周和第12周完成下述步行和疲劳评估。
本研究经延安大学医学院第三附属医院伦理委员会批准（批准号：YDXY-KY-2022-012）。研究遵循《赫尔辛基宣言》原则进行，所有患者均签署知情同意书。
步行功能与疲劳评估
EDSS是评估MS残疾程度的金标准，本研究用于评估步行功能。EDSS有临床意义的恶化定义为评分增加≥1.0分，而有临床意义的改善定义为评分减少≥1.0分。
步行速度采用计时25英尺步行（Timed 25-Foot Walk, T25FW）测试进行测量。每次评估需进行两次T25FW测试，取平均值进行分析。测试间允许最多休息5分钟。有临床意义的步行速度变化定义为在治疗期间至少一次访视时，T25FW测试结果较基线变化≥20%。
12项多发性硬化步行量表（the 12-item Multiple Sclerosis Walking Scale, MSWS-12）是一种广泛使用的患者自评问卷，用于评估步行能力。有临床意义的改善定义为在治疗期间至少一次访视时，MSWS-12评分减少≥8分。
疲劳评估采用改良疲劳影响量表（Modified Fatigue Impact Scale, MFIS）。所有患者需在每次访视时填写MFIS。本研究还分析了MFIS的三个亚量表（躯体、认知和心理社会）。有临床意义的疲劳变化定义为在治疗期间至少一次访视时，MFIS总分变化≥4分。
统计分析
所有结果均以均值±均值的标准误（standard error of mean, SEM）表示。使用SPSS软件26.0版进行统计分析。在非正态分布下，采用Student t检验分析两组间差异。p值小于0.05定义为具有统计学显著性。
结果
患者特征
本研究共纳入12名MS患者。其中10名为女性，2名为男性。患者平均年龄为35.50 ± 1.82岁。平均病程为5.67 ± 1.10年，最长病程12年，最短病程1年。平均基线EDSS评分为4.67 ± 0.36分。其中9名患者基线EDSS评分为4.0分。所有患者均接受fampridine-SR 10毫克每日两次治疗至少12周，并按要求完成了七次访视。
Fampridine-SR治疗后步行功能的改善
步行功能通过三种不同的测量方法进行评估。EDSS评分的变化仅在治疗12周后与基线相比显示出统计学显著差异。其中4名（33.33%）患者表现出有临床意义的EDSS改善，无患者出现EDSS恶化。通过T25FW评估，仅在第1天和第1周观察到统计学显著差异，尽管所有访视均显示出改善趋势。T25FW的平均变化小于20%，未达到临床意义。MSWS-12评估从第1周至第12周与基线相比均显著改善。MSWS-12评分在第1周降低了9.50 ± 4.37分，随后访视中观察到更高的降低幅度，达到了临床意义的改善标准。
Fampridine-SR治疗后疲劳的改善
患者填写了标准的21项版MFIS，本研究分析了其总分及三个亚量表（躯体、认知、心理社会）的评分。MFIS总分和心理社会亚量表评分从第1周至第12周均显著改善。躯体亚量表的改善从第1周持续至第8周，但在第12周未观察到显著改善。认知亚量表从第2周至第12周均观察到显著改善。
不同评估方法下的Fampridine-SR治疗反应
对每位患者的治疗反应进行了详细分析。在12名患者中，4名（33.33%）表现出EDSS改善。无患者出现EDSS恶化。9名患者（75%）的步行速度（T25FW）有所改善。10名患者（83.33%）的MSWS-12结果达到有临床意义的改善。10名患者（83.33%）报告疲劳改善。仅有一名患者在所有评估中均无改善。因此，在评估对fampridine-SR的反应时，需要进行多维度的评估。
讨论
Fampridine-SR已于2010年获得FDA批准，并于2011年获得欧洲药品管理局（European Medicines Agency）有条件批准。因此，过去10年间已积累了大量的真实世界数据。然而，该药在中国获批仅2年时间，亟需填补中国MS患者的数据空白。本研究首次证实了fampridine-SR对中国MS患者步行障碍和疲劳的有效性，为中国神经科医生信心十足地治疗伴有步行障碍和疲劳的MS患者提供了证据。
EDSS和T25FW是评估MS步行障碍的金标准。法米吡啶改善运动功能的作用最早于1987年被报道。EDSS的改善所需时间比T25FW和MSWS-12更长。EDSS的统计学显著变化仅在12周时观察到，而MSWS-12的改善最早在第1周即观察到。T25FW的显著变化在第1天和第1周观察到，但在第4、8、12周减弱。不同的测量指标指示了不同的反应和起效时间。同时，在使用不同测量指标时观察到个体差异。至少有两名患者对单项评估（EDSS、T25FW、MSWS-12或MFIS）无改善反应。但仅有一名患者对所有评估均无反应。与已发表的研究结果一致，复合反应标准显示的反应者率高于单项评估。因此，需要多维度的评估来评判fampridine在中国MS患者中的疗效和反应。
有趣的是，T25FW的改善最早在用药第1天即可观察到。类似的结果由Stefoski等人于1991年报道，步态功能的改善在给药后1-3小时内发生。这些结果提示fampridine是一种能快速改善MS患者步行能力的口服K+通道阻滞剂。需要指出的是，两名继发进展型MS患者未显示MSWS-12改善且T25FW恶化，这表明MS患者应尽早使用fampridine-SR治疗，以最大化其在步行障碍方面的临床获益。
除步行功能外，疲劳也是MS最常见的症状之一，患病率在36.5%–78.0%之间，对患者生活质量产生负面影响。既往研究已证实fampridine-SR可改善疲劳。与这些已发表的结果一致，fampridine-SR从第1周开始即降低了中国MS患者的MFIS总分。过去几年中，认知功能在MS中受到越来越多的关注。在中国MS患者中，fampridine治疗2周后认知亚量表评分显著降低，这与在非中国MS患者中的先前发现一致。躯体和心理社会亚量表也显著改善，提示fampridine可改善中国MS患者由中枢神经系统脱髓鞘引起的多种症状。
本研究存在若干局限性：（1）样本量较小，因为MS被定义为罕见病，短期内难以招募大量患者；未来应进行多中心、大规模临床观察，以获得坚实证据指导fampridine-SR在中国MS患者中的临床应用。（2）本研究仅评估了步行功能和疲劳，未来应评估更多其他症状，如上肢功能、视觉功能和其他非步行功能，以产生更多证据，最大化中国MS患者的临床获益。（3）患者仅随访了12周，表明缺乏fampridine-SR在中国MS患者中的长期数据，因此未来应在中国MS患者中探索fampridine的长期疗效。
结论
据我们所知，这是首次报道fampridine-SR在中国MS患者中疗效的研究。Fampridine-SR对中国MS患者的步行障碍和疲劳（包括MFIS的躯体、认知和心理社会亚量表）显示出积极作用，这为中国神经科医生和患者管理MS症状增添了信心。然而，仍需进行大规模、多中心研究和长期随访以验证fampridine在中国MS患者中的疗效。
伦理声明
本研究经延安大学医学院第三附属医院伦理委员会批准（批准号：YDXY-KY-2022-012）。所有患者均允许处理个人数据，并获得所有纳入个体的知情同意。
利益冲突
张宇是ER-Biomed（上海）的员工。所有其他作者声明不存在利益冲突。
作者贡献
王翰：形式分析，验证，文稿审阅与编辑。张文婷：形式分析，验证，文稿审阅与编辑。王凤军：形式分析，验证，文稿审阅与编辑。Antonio Carrillo-Vico：概念化，形式分析，验证。G. Izquierdo：概念化，形式分析，验证。张宇：文献综述，验证，文稿审阅与编辑。赵雄飞：概念化，验证，文稿审阅与编辑。张国勋：概念化，项目管理，监督，文稿审阅与编辑。杨涛、赵润泽、王荣荣协助数据收集并提供建议。张国勋教授为主要联系人。王翰、张文婷和王凤军对此项工作贡献相同，视为共同第一作者。
资助
本研究得到延安大学医学院第三附属医院2025KY016项目支持。
致谢
感谢王琴教授在本文翻译方面提供的建议和帮助。
数据可用性声明
支持本研究结果的数据可根据合理要求从通讯作者处获取。
