《The Clinical Respiratory Journal》：Use of Sotatercept to Facilitate Transition From Intravenous to Oral Prostacyclin Therapy
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本综述重点探讨了新型激活素信号抑制剂Sotatercept在高危肺动脉高压（PAH）患者治疗格局中的革新作用。文章通过一项纳入8例既往转换失败患者的病例系列研究，证实了在标准双联背景治疗（ERA与PDE-5i）基础上加用Sotatercept，可成功实现从静脉（IV）曲前列素向口服曲前列素的平稳过渡，并在24周内显著改善患者6分钟步行距离（6MWD）、WHO功能分级、右心室收缩压（eRVSP）及肺血管阻力（PVR）等关键指标。这一发现为优化高风险PAH患者的治疗策略、提升生活质量提供了极具前景的新路径。
摘要
肺动脉高压（PAH）是一种以肺血管阻力（PVR）增加为特征的进行性疾病，导致右心室衰竭和高死亡率。肠外前列环素疗法仍是高危患者的基石治疗，但受并发症和生活质量下降的限制。Sotatercept是一种激活素信号抑制剂，最近已成为PAH的有效辅助疗法，可改善功能和血流动力学结果。本病例系列评估了在八名先前转换尝试失败的高危PAH患者中，加用Sotatercept是否有助于从静脉（IV）前列环素向口服前列环素的转换。所有患者均接受内皮素受体拮抗剂和磷酸二酯酶-5抑制剂的背景双重治疗，并在第五剂Sotatercept后从IV曲前列素转换为口服曲前列素。24周时，所有八名患者均成功维持口服治疗，无需重新启用IV前列环素。在6分钟步行距离、WHO功能分级、右心室收缩压和PVR方面观察到显著改善。未发生治疗中断或严重不良事件。这些发现表明，辅助性Sotatercept可能实现从肠外到口服前列环素疗法的安全有效转换，扩大治疗灵活性并改善高危PAH患者的生活质量。有必要进行前瞻性研究以确认长期结果。
1 引言
肺动脉高压（PAH）是一种罕见疾病，定义为肺动脉压力升高和肺血管阻力（PVR）增加。PVR的增加给右心室（RV）带来了显著的后负荷，逐渐导致RV功能障碍、症状负担加重和死亡风险增加。
肠外前列腺素类药物因其强效性而成为高危PAH患者的首选治疗方法。它们也用作对初始治疗反应不足患者的辅助治疗。曲前列素是一种前列环素类似物，可刺激前列腺素I2（IP）、前列腺素D2（DP1）和前列腺素E2（EP2）受体，从而产生血管扩张和抗增殖作用。它可通过皮下（SC）、静脉（IV）、口服或吸入途径给药。尽管非常有效，但IV前列环素疗法存在相关风险，例如血流感染和血栓形成；SC曲前列素常常因严重的输注部位疼痛而受限。由于输注要求，IV和SC给药都会带来显著的生活方式限制。尽管制定了各种转换方案，但高危PAH患者常常无法从肠外前列环素转换为口服前列环素，导致他们依赖持续输注及其相关并发症。
最近，根据STELLAR试验的结果，激活素信号抑制剂（ASI）Sotatercept获得了FDA批准用于治疗PAH。通过调节肺血管内的促增殖和抗增殖信号，Sotatercept在作为已确立的PAH特异性疗法的附加治疗时，已证明可以改善临床结果和血流动力学。此外，SOTERIA试验报告称，在接受肠外前列环素作为背景治疗的患者中，有16.1%在开始使用Sotatercept后能够减少或停用前列环素治疗。
基于这些发现，我们评估了加用Sotatercept是否可以帮助先前尝试从肠外转为口服疗法失败的高危PAH患者进行前列环素降级。此外，我们在基线和24周随访时评估了多个临床、功能和血流动力学变量。
2 方法
该队列包括八名通过右心导管插入术（RHC）诊断为PAH的患者，定义为平均肺动脉压（mPAP）> 20 mmHg、肺毛细血管楔压（PCWP）< 15 mmHg且PVR > 2 Wood单位（WU）。所有患者均接受IV曲前列素治疗。记录基线人口统计学和临床特征，包括年龄、性别、种族、PAH分类、疾病持续时间、IV曲前列素剂量和并发的PAH治疗。
主要终点是在引入Sotatercept后成功从IV曲前列素转换为口服曲前列素，定义为在第24周停用IV曲前列素并维持口服曲前列素治疗，同时继续使用Sotatercept。选择24周随访期是基于其在PH文献中已确立的相关性。从IV到口服曲前列素的转换在第五剂Sotatercept后开始；选择该剂量是为了确保在开始转换至口服治疗前，Sotatercept已达到其最大有效剂量且耐受性良好。口服曲前列素的目标每日总剂量使用方程 0.0072 × 肠外曲前列素剂量（ng/kg/min）× 体重（kg）估算。在每次Sotatercept给药前评估血红蛋白（Hgb）和血小板计数，以监测潜在的血液学影响。在基线和24周随访时评估的其他变量包括估测右心室收缩压（eRVSP, mmHg）、三尖瓣环平面收缩期位移（TAPSE, mm）、世界卫生组织（WHO）功能分级、六分钟步行距离（6MWD, 米（m））、REVEAL 2.0风险评分和PVR（WU）。
进行单样本t检验以评估24周后关键临床和血流动力学参数的平均变化是否具有统计学显著性。鉴于样本量小（n = 8），选择t检验将观察到的样本均值与假设的总体均值进行比较。使用双尾检验，显著性水平设定为0.05。所有分析均使用Python进行。本研究经Hartford HealthCare机构审查委员会批准（HHC-2024-0125）。
3 结果
该队列包括八名患者，平均年龄55.1岁（范围：33-77岁），其中五名为女性。有四名特发性PAH患者和四名结缔组织病相关PAH（CTD-PAH）患者。从PAH诊断起的平均时间为3.1年（范围：1-6年）。两名患者自报为亚裔，六名为白人。所有患者均接受背景PAH治疗，包括内皮素受体拮抗剂（ERA）和磷酸二酯酶-5抑制剂（PDE-5i），并在基线时接受IV曲前列素治疗；平均剂量为109.4 ng/kg/min（范围：45-190 ng/kg/min）。
Sotatercept以0.3 mg/kg的剂量开始，并在所有患者中在第3周时递增至0.7 mg/kg。该药物耐受性良好，最常报告的不良反应是头痛、恶心和腹泻。这些副作用均未导致治疗中断，并且在24周期间未观察到血液学异常。从IV到口服前列环素的转换遵循结构化方案，在住院患者环境中，逐渐减少IV曲前列素的同时同步上调口服曲前列素的剂量。IV曲前列素的剂量每天减少最多30 ng/kg/min，而口服曲前列素的剂量每天增加最多6 mg（2 mg，每日三次），以耐受为准。
所有八名患者均成功从IV曲前列素转换为口服曲前列素，达到了主要终点，且无人需要重新启用IV治疗。口服曲前列素的剂量递增主要发生在暴露的第一周内，但剂量调整在第1周至第24周之间持续进行。第24周时，平均每日曲前列素总剂量为56 mg，范围在26 mg至88 mg之间，最常报告的不良反应是头痛、恶心、腹泻和肢体疼痛。
在24周时，患者在临床、功能和血流动力学参数方面表现出显著改善。eRVSP从中位数80.5 mmHg（IQR 78.5-92.8）降至66.5 mmHg（IQR 60.5-74.3）。TAPSE从1.55 mm（IQR 1.4-1.7）增加至1.85 mm（IQR 1.8-1.98）。WHO功能分级从中位数3（IQR 3-3.25）改善至1.5（IQR 1-2）。6MWD从中位数271 m（IQR 172-392）增加至410.5 m（IQR 260-470）。REVEAL 2.0风险评分从中位数10.5（IQR 9-11.25）降至7（IQR 6.75-7.5）。同样，PVR从10.15 WU（IQR 8.43-11.35）下降至7.2 WU（IQR 6.55-9.35）。
4 讨论
在本队列中，我们在八名具有高危PAH特征（根据2015年ERS/ESC指南定义）的患者中启动了Sotatercept，这些患者正在接受肠外曲前列素治疗，并且先前尝试转为口服前列环素疗法失败。Sotatercept被用作治疗辅助剂以促进从IV疗法向口服疗法的转换。值得注意的是，所有八名患者均成功转换为口服前列环素，并且耐受治疗24周，无需重新开始肠外治疗。
先前的研究一致表明，基线血流动力学强烈预测PAH患者从肠外转为口服前列环素治疗的成功率，血流动力学受损更严重的患者成功率较低。此外，Chakinala等人的一项多中心研究表明，在经过精心选择的低危PAH患者中转换是可行的。相比之下，我们的队列由基线血流动力学受损的高危患者组成，这使得他们按照标准标准成为转换的不良候选者。他们先前失败的转换尝试突显了该人群面临的挑战，传统上转换在此类人群中是不成功的。然而，在STELLAR试验后获得FDA批准的Sotatercept已被证明可以改善PAH患者的各种临床、功能和疾病相关结果。此外，在SOTERIA试验中，在基线时接受肠外曲前列素治疗的163名患者中，有九名在开始Sotatercept后成功转换为口服曲前列素，一名转换为吸入性曲前列素。值得注意的是，16.1%的参与者能够停用或减弱前列环素治疗，这进一步支持了其作为治疗辅助剂在我们高危PAH患者中促进从肠外到口服前列环素转换的作用。另外，III期ZENITH试验评估了在最大耐受背景治疗基础上加用Sotatercept对高危PAH患者（定义为WHO功能分级3或4级，REVEAL 2.0风险评分≥9，与我们队列中观察到的高危特征相似）的效果。迄今为止发布的数据表明，该试验显示与安慰剂相比，发病率和死亡率显著降低，进一步支持了Sotatercept在我们患者队列中的使用。
此外，最近一项评估开始Sotatercept后停用前列环素通路药物的单中心分析为我们的发现提供了重要背景。在该研究中，停用司来帕格通常耐受良好，但尝试停用肠外曲前列素仅在约三分之一的患者中成功，并且常常伴随着心输出量下降和PVR升高，部分患者需要增加剂量或重新开始治疗。相比之下，我们的方法并未尝试完全停药，而是使用Sotatercept来支持从IV到口服曲前列素的结构化转换。这些对比策略解释了为什么我们的结果与先前的报告不同。
值得注意的是，我们的病例系列与先前关于成功转换的研究不同，因为它包括了高危患者，在这些患者中加用Sotatercept可能促进了转换，并在24周随访时带来了显著改善。这包括24周时平均6MWD、WHO功能分级、eRSVP和PVR的显著改善，与PULSAR和STELLAR试验中开始Sotatercept后观察到的益处一致。此外，REVEAL 2.0风险评分下降，强化了转换后实现的临床稳定性。虽然先前的口服治疗转换试验主要纳入低危患者，但我们的发现表明，Sotatercept甚至可以增强某些高危PAH患者的转换可行性。
除了临床益处之外，转换为口服治疗还提供了实际优势，消除了与肠外前列环素治疗相关的不便和并发症。持续IV或SC给药需要永久性中心静脉通路或输注泵，这增加了血流感染、血栓形成和输注部位疼痛的风险。我们队列中所有八名患者的成功转换使他们能够停用肠外治疗，从而可能改善生活质量、减轻治疗负担并最小化感染风险。鉴于这些好处，我们的发现突出了Sotatercept在扩大转换资格方面的潜在作用，不仅是为了改善临床结果，也是为了使得高危PAH患者的治疗更加便利。
虽然PAH治疗策略传统上侧重于治疗升级，但关于何时以及如何对PH患者进行降级治疗的指导有限。我们的病例系列表明，Sotatercept可能有助于高危PAH患者从肠外治疗转换为口服治疗，这与SOTERIA试验的发现一致，该试验表明部分患者在开始Sotatercept后能够停用或减弱肠外前列环素。这些发现凸显了在PAH中制定降级策略正式指南的必要性。建立明确的识别适合治疗减量患者的标准有助于优化长期疾病管理。
该病例系列的局限性在于其样本量小、单中心设计和短随访期，可能无法完全捕捉转换的长期结果。虽然我们的发现是描述性的而非结论性的，但它们提供了关于Sotatercept在促进转换中潜在作用的见解，并强调了对更大、更多样化人群进行进一步研究的必要性。
5 结论
本病例系列提供了令人鼓舞的证据，表明Sotatercept可能有助于促进先前转换尝试失败的的高危PAH患者从肠外前列环素疗法向口服疗法的转换。值得注意的是，所有患者均成功转换并在24周内保持临床稳定，转换后运动能力、右心室功能和血流动力学均有显著改善。这些发现表明，辅助性Sotatercept可能将转换资格扩大到传统上稳定的患者之外，可能减少对肠外治疗的长期需求。虽然这些结果令人鼓舞，但需要进行更大规模、前瞻性的长期随访研究，以进一步评估该人群中转换成功的持久性和长期临床结果。
