《British Journal of Cancer》：Lifetime risk of solid tumors and leukemia in Down Syndrome: a population-based Swedish matched cohort study
编辑推荐：
为解决唐氏综合征（Down syndrome）患者一生中特定癌症亚型风险尚不明确的问题，研究人员开展了一项基于瑞典全国登记数据的匹配队列研究。该研究纳入了9742名唐氏综合征患者，发现其儿童期白血病风险显著增高（急性髓系白血病AML风险增加近500倍），而成年期实体瘤总体风险显著降低（风险比HR 0.52），尤其是乳腺癌、前列腺癌、肺癌、结直肠癌和黑色素瘤。然而，睾丸癌和软骨肉瘤/软骨母细胞瘤的风险却显著增加。该研究为唐氏综合征患者的临床监测和筛查策略提供了最全面的循证依据，并揭示了21号染色体在肿瘤发生中的独特作用。
唐氏综合征（Down syndrome）作为最常见的染色体异常，不仅带来了独特的生理特征，也塑造了患者一生中独特的癌症风险谱。长期以来，医学界普遍认为，唐氏综合征患者是儿童白血病的“高危人群”，尤其是急性髓系白血病（AML）的风险极高。然而，一个令人费解的现象是，尽管白血病风险飙升，但成年唐氏综合征患者似乎对大多数实体瘤具有“免疫力”，其总体风险远低于普通人群。这种“冰火两重天”的癌症风险模式，究竟是真实存在的生物学保护，还是仅仅因为患者寿命较短、未能活到实体瘤高发年龄而产生的假象？更重要的是，这种保护作用具体体现在哪些癌症类型上？又有哪些癌症是唐氏综合征患者需要特别警惕的？这些问题，对于制定精准的临床监测方案、理解21号染色体在肿瘤发生中的双重角色，都至关重要。
为了回答这些问题，来自瑞典卡罗林斯卡学院等机构的研究团队，在《British Journal of Cancer》上发表了一项迄今为止规模最大、随访时间最长的研究。他们利用瑞典全国性的高质量医疗登记数据，对近万名唐氏综合征患者进行了长达数十年的追踪，旨在绘制一幅全面、精确的唐氏综合征患者一生癌症风险图谱。
研究设计与方法
本研究是一项基于瑞典全国人口的匹配队列研究。研究人员从瑞典国家医疗登记系统中，纳入了1930年至2017年间出生的9742名唐氏综合征患者。为了进行公平比较，他们为每一位唐氏综合征患者，按照出生年份、性别和出生县，随机匹配了50名没有唐氏综合征的普通人群作为对照，最终形成了近50万人的庞大对照队列。
研究团队通过链接瑞典国家癌症登记处（NCR）等数据库，追踪了所有参与者从出生到2017年底的首次癌症诊断记录。他们采用Cox比例风险模型，计算了唐氏综合征患者相对于普通人群的癌症风险比（HR）及其95%置信区间（CI）。为了确保结果的稳健性，研究还进行了一系列敏感性分析，包括调整父母年龄、教育水平等混杂因素，以及分析不同出生队列和随访时间对结果的影响。
研究结果
1. 总体癌症风险呈现“儿童高、成人低”的独特模式
研究结果显示，唐氏综合征患者的癌症风险呈现出与普通人群截然不同的年龄分布。在儿童期，唐氏综合征患者的癌症发病率远高于对照人群；然而，随着年龄增长，这种趋势发生逆转，成年唐氏综合征患者的癌症发病率显著低于对照人群。这种“儿童高、成人低”的模式，主要由两种截然不同的癌症类型驱动：儿童期白血病的风险急剧升高，而成年期实体瘤的风险则显著降低。
2. 儿童期白血病风险：急性髓系白血病（AML）风险飙升近500倍
在儿童期，唐氏综合征患者是白血病的绝对高危人群。研究发现，5岁以下唐氏综合征患儿发生急性髓系白血病（AML）的风险，是普通儿童的481.24倍（HR 481.24, 95% CI 171.53-1350），风险增加近500倍。其中，在1岁以下的婴儿中，AML风险更是高达472.81倍。在60例唐氏综合征AML患者中，有13例被确诊为急性巨核细胞白血病（AMKL），而对照组中仅发现1例，凸显了唐氏综合征与特定白血病亚型的强关联。
对于急性淋巴细胞白血病（ALL），唐氏综合征儿童的风险同样显著增高，风险比（HR）为21.86。值得注意的是，ALL的风险在10-19岁年龄段达到峰值（HR 45.09），表明唐氏综合征患者的ALL发病年龄可能晚于普通儿童。总体而言，唐氏综合征儿童在童年期罹患白血病的绝对风险为2.49%，远高于普通儿童的0.07%。
3. 成年期实体瘤风险：总体风险减半，但睾丸癌和骨肿瘤风险增高
与白血病形成鲜明对比的是，成年唐氏综合征患者（20岁以上）罹患实体瘤的总体风险显著降低了约一半（HR 0.52, 95% CI 0.44-0.60）。这种保护作用在40岁以上的中老年人群中尤为明显，且在不同性别的患者中均一致存在。
显著降低风险的癌症类型：
- •
前列腺癌： 风险降低最为显著，风险比仅为0.03，意味着唐氏综合征男性患者患前列腺癌的风险仅为普通男性的3%。
- •
肺癌： 风险显著降低，HR为0.14。
- •
乳腺癌： 风险显著降低，HR为0.36。
- •
结直肠癌： 风险显著降低，HR为0.37。
- •
黑色素瘤： 风险显著降低，HR为0.40。
- •
妇科癌症： 风险显著降低，HR为0.58。
显著增高风险的癌症类型：
- •
睾丸癌： 风险显著增高，HR为3.57。进一步分析发现，即使排除了隐睾（cryptorchidism）这一已知风险因素，唐氏综合征男性患睾丸癌的风险依然显著增高（HR 3.41）。若同时患有隐睾，风险则进一步升高至9.42倍。在病理类型上，精原细胞瘤（seminoma）的风险增高更为明显（HR 5.80）。
- •
软骨肉瘤/软骨母细胞瘤： 风险显著增高，HR为6.42。
4. 敏感性分析证实结果的稳健性
为了排除因唐氏综合征患者寿命较短、未能活到实体瘤高发年龄而导致的偏倚，研究人员进行了一项事后分析，将癌症诊断的年龄限制在20-60岁之间。结果显示，即使在这一年龄段，唐氏综合征患者患实体瘤的风险依然显著降低，证实了其保护作用是真实存在的，而非寿命偏倚所致。此外，其他敏感性分析，如仅纳入有多次唐氏综合征诊断记录的患者，或分析不同出生队列，均得出了与主要分析一致的结果，进一步增强了研究结论的可靠性。
结论与讨论
这项基于瑞典全国人群的大型队列研究，为唐氏综合征患者的癌症风险谱提供了迄今为止最全面、最精确的描绘。研究证实，唐氏综合征患者一生中面临着“冰火两重天”的癌症风险：儿童期是白血病（尤其是AML）的极高危人群，而成年期则对大多数常见实体瘤（如乳腺癌、前列腺癌、肺癌、结直肠癌等）具有显著的保护作用。
这一发现具有重要的临床指导意义。它强烈提示，针对唐氏综合征成年患者的癌症筛查策略，不应简单地照搬普通人群的指南。例如，考虑到其极低的前列腺癌风险，常规的前列腺特异性抗原（PSA）筛查可能弊大于利。相反，对于睾丸癌这一风险显著增高的疾病，临床医生应提高警惕，考虑在15-45岁年龄段实施定期的睾丸触诊检查。
从生物学机制上看，这种独特的癌症风险模式，强烈暗示了21号染色体上的基因在肿瘤发生中扮演着双重角色。一方面，某些基因的过度表达可能直接驱动了儿童白血病的发生；另一方面，另一些基因可能具有强大的抑癌功能，保护机体免受实体瘤的侵袭。例如，位于21号染色体上的DSCR1和DYRK1A等基因，已被证明具有抗血管生成和抑癌作用。因此，深入解析唐氏综合征的癌症风险谱，不仅能为患者提供个体化的健康管理方案，更有望为全人类的癌症防治，揭示出全新的生物学通路和药物靶点。
