基于MRI萎缩图谱的多系统萎缩症线粒体与胶质基因表达模式研究揭示区域易损性分子基础

《npj Parkinson's Disease》：MRI-derived atrophy in multiple system atrophy aligns with mitochondrial and glial gene expression patterns

本研究针对多系统萎缩症（MSA）中MRI显示的脑萎缩是否反映潜在生物学机制这一关键问题，通过影像转录组学方法，发现MSA患者脑萎缩区域（如小脑白质、脑桥、壳核等）的基因表达显著富集于线粒体功能相关通路和少突胶质细胞标志基因，且萎缩模式与特定神经递质系统（如5-HT1A/5-HT2A受体密度降低、α4β2乙酰胆碱受体密度升高）空间分布高度吻合。该研究首次在MSA中系统揭示了萎缩区域的分子与神经化学架构，为理解疾病选择性脆弱性提供了新视角，并为靶向治疗开发提供了生物学依据。

　　

多系统萎缩症（Multiple System Atrophy, MSA）是一种罕见但进展迅速的突触核蛋白病，以自主神经衰竭和运动障碍为主要特征，预后极差。其病理标志是少突胶质细胞内α-突触核蛋白（α-synuclein）聚集形成胶质胞质内含物。尽管神经影像学技术如磁共振成像（MRI）能敏感地检测到脑萎缩等改变，但这些影像表型往往停留在描述层面，难以揭示为何特定脑区更易受损这一核心问题。随着影像转录组学这一新兴领域的兴起，科学家开始将神经影像异常的空间模式与健康人脑基因表达谱关联起来，从而为理解神经退行性疾病的区域易损性提供了分子层面的见解。

在此背景下，由Lydia Chougar和Shady Rahayel共同领导的研究团队在《npj Parkinson's Disease》上发表了题为“MRI-derived atrophy in multiple system atrophy aligns with mitochondrial and glial gene expression patterns”的研究论文。该研究旨在探究MSA患者MRI显示的脑萎缩模式是否与特定的基因表达和神经递质系统相关。研究人员招募了65名MSA患者和181名健康对照，利用T1加权MRI获取脑萎缩指标，并基于艾伦人脑图谱（Allen Human Brain Atlas）的死后脑基因表达数据，采用部分最小二乘回归（PLS）等方法进行了深入分析。

研究发现，MSA患者的脑萎缩主要影响小脑白质、脑桥、壳核、下橄榄核和黑质等深部脑区。影像转录组学分析显示，萎缩区域的基因表达显著富集于线粒体相关功能，如质子跨膜转运、复合物I组装、电子传递链、线粒体转运等。同时，少突胶质细胞相关基因也在萎缩区过度表达，这与MSA的少突胶质细胞病理特征相符。此外，研究还发现萎缩区域与特定的神经递质系统空间分布高度一致，包括5-HT_1A和5-HT_2A血清素受体以及GABA_A/BZ受体密度较低，而α₄β₂乙酰胆碱受体和去甲肾上腺素转运体（NET）密度较高。这些发现在帕金森病（PD）患者中并未重复出现，突出了MSA的特异性分子特征。

研究方法上，本研究主要运用了几项关键技术：首先，对MSA患者和健康对照的T1加权MRI图像进行处理，通过FreeSurfer进行皮层分区和体积分割，并利用变形基形态测量学（DBM）提取脑干核团的变形程度，最终得到各脑区的萎缩W值。其次，从艾伦人脑图谱中提取相应脑区的基因表达数据，构建区域-基因表达矩阵。接着，采用部分最小二乘回归（PLS）分析基因表达与脑萎缩之间的协方差，并通过基因集富集分析（GSEA）鉴定与萎缩相关的生物学过程和细胞类型。此外，还利用单细胞RNA测序数据验证了细胞类型富集结果，并通过神经递质图谱空间映射分析了萎缩模式与神经递质系统的关联。最后，以帕金森病（PD）患者作为疾病对照组，进行了特异性分析。所有统计分析均经过多重比较校正，并考虑了空间自相关性的影响。

研究结果

参与者

研究最终纳入65名MSA患者、57名PD患者和181名健康对照。MSA患者中包括34名MSA-P（帕金森亚型）、22名MSA-C（小脑亚型）和9名混合型。各组在年龄、性别、病程等方面无显著差异。

MSA患者表现出皮质下和皮质脑萎缩

与健康对照相比，MSA患者出现严重的深部脑萎缩，尤其以小脑白质和皮质、脑桥、壳核、上下橄榄核和黑质最为显著。皮质萎缩主要见于68%的脑区，特别是额叶和顶叶皮质。MSA-P患者壳核萎缩更明显，而MSA-C患者小脑白质、皮质、脑桥等部位萎缩更严重。

MRI皮质下萎缩与疾病严重程度相关

运动评分（UPDRS III）与双侧壳核、左侧苍白球、双侧下橄榄核和延髓的萎缩呈负相关。小脑功能评分（PPS小脑亚评分）与脑桥、小脑白质、黑质、上下橄榄核的萎缩显著相关。这些关联在调整病程和LEDD（左旋多巴等效日剂量）后部分仍然显著。

大脑基因表达空间分布预测MSA萎缩

PLS回归分析发现两个显著的潜在变量（LV3和LV5），分别解释了萎缩与基因表达协方差的19.8%和7.6%，且显著高于随机和空间零模型。萎缩越严重的脑区，其基因表达在LV3和LV5上的负权重越大，表明这些基因在萎缩区过度表达。

MSA的MRI萎缩主要与线粒体功能相关

GSEA显示，与萎缩负相关的基因显著富集于线粒体功能相关生物学过程，如质子跨膜转运、电子传递链、线粒体组织等。细胞组分分析也发现线粒体蛋白复合物、呼吸链复合物、线粒体内膜及髓鞘等术语显著富集。

MRI萎缩与细胞类型易损性相关

萎缩区域过度表达少突胶质细胞和内皮细胞相关基因。单细胞RNA测序数据进一步证实了少突胶质细胞基因表达与萎缩程度的负相关关系。驱动少突胶质细胞富集的关键基因包括与髓鞘合成和调节相关的LGI3、PLP1、PLLP、MAG、GJB1和MOBP等。

特异性分析：与PD的比较

在PD患者中重复分析发现，萎缩区域富集的是突触功能相关基因，而非线粒体或少突胶质细胞相关术语，表明MSA和PD的萎缩模式对应不同的分子基础。

脑萎缩映射到特定神经递质系统

萎缩区域的神经递质密度分析显示，5-HT_1A、5-HT_2A和GABA_A/BZ受体密度较低，而α₄β₂乙酰胆碱受体和NET去甲肾上腺素转运体密度较高。

讨论与结论

本研究首次在MSA中系统揭示了MRI脑萎缩模式的分子和神经化学基础。萎缩区域不仅富集少突胶质细胞相关基因，还过度表达线粒体功能相关基因，提示线粒体功能障碍是MSA选择性脆弱性的重要因素。这与既往GWAS研究发现的COQ2基因突变、尸检显示的CoQ10水平降低以及iPSC模型中的线粒体功能异常相互印证。少突胶质细胞作为MSA的主要病理靶点，其基因表达与萎缩的关联进一步支持了少突胶质细胞病变在疾病中的核心地位。此外，萎缩区域与特定神经递质系统的空间对应关系，如去甲肾上腺素和乙酰胆碱系统的高密度，可能与MSA患者的自主神经衰竭和运动症状有关。与PD的比较分析凸显了MSA特有的分子特征，为区分两种突触核蛋白病提供了新的生物学见解。

总之，该研究通过影像转录组学和神经化学映射，将MSA的影像表型与深层生物学机制联系起来，不仅深化了对疾病病理生理的理解，也为未来开发靶向线粒体功能或少突胶质细胞的治疗策略提供了重要依据。这种整合多组学数据的方法为研究其他神经退行性疾病的区域易损性提供了可借鉴的框架。