《Life Sciences》：PACAP: A promising disease-modifying target for Alzheimer's disease
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阿尔茨海默病（AD）当前治疗仅缓解症状，PACAP通过调节APP代谢、抑制tau磷酸化、控制神经炎症及促进突触可塑性发挥多靶点神经保护作用，临床AD患者PACAP水平显著下降，稳定类似物和新型递送系统可克服药代动力学及血脑屏障穿透障碍，现有药物如二甲双胍或通过PACAP相关机制产生神经保护作用。
Rehana Basri|Hayder M. Al-kuraishy|Mohamed N. Fawzy|Mubarak Alruwaili|Gaber El-Saber Batiha
沙特阿拉伯阿尔朱夫大学医学院内科系神经学副教授，萨卡卡，72345
摘要
阿尔茨海默病（AD）是一个严重的公共卫生威胁，目前的治疗方法仅能提供有限的症状缓解，并不能减缓疾病的进展。本文综述了垂体腺苷酸环化酶激活多肽（PACAP）在阿尔茨海默病实验模型中的重要作用。PACAP是一种内源性神经肽，具有显著的神经保护作用。研究表明，PACAP通过多种途径发挥作用：改变淀粉样前体蛋白的代谢方向（从致淀粉样蛋白途径转向非致淀粉样蛋白途径）、抑制tau蛋白过度磷酸化、控制神经炎症以及促进突触可塑性，从而阻止阿尔茨海默病的主要病理过程。临床研究中PACAP水平的降低进一步支持了其治疗潜力。尽管PACAP的药代动力学和血脑屏障（BBB）穿透性仍存在问题，但稳定类似物和创新递送系统的开发为克服这些限制带来了希望。此外，一些现有药物（如二甲双胍、利格列汀和他汀类药物）也可能通过PACAP相关的机制发挥一定的神经保护作用。综上所述，PACAP不仅是一种有前景的治疗候选物，更是神经保护的关键调节因子，能够应对阿尔茨海默病的多方面机制。恢复PACAP信号通路是一种独特的疾病干预方法，相比仅缓解症状的治疗方式具有更大的益处。
引言
阿尔茨海默病（AD）是一种慢性神经退行性疾病，表现为记忆力下降及多种认知功能减退，包括语言、学习、视空间能力、推理和行为能力[1]。随着疾病进展，认知功能下降到严重影响日常生活的程度。AD是痴呆症的主要原因，占65岁及以上人群中所有痴呆病例的近三分之二[2]。神经病理学上，该疾病以两种主要病变为特征：由过度磷酸化的tau蛋白组成的细胞内神经纤维缠结（NFTs）和由β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积形成的细胞外淀粉样斑块[3,4]。随着全球人口老龄化及预期寿命延长，AD患者数量预计将大幅增加，特别是在低收入和中等收入国家，到2050年可能超过1.5亿[5]。亚洲（包括中国和日本）的流行病学数据也显示近年来患病率上升。女性患者受影响更为严重，其发病率和死亡率高于男性，这不能用寿命延长来解释。过去二十年里，阿尔茨海默病导致的死亡率显著增加，成为老年人死亡的主要原因之一。除了医疗成本外，该疾病还带来严重的社会和经济后果，医疗系统和家庭需要承担长期护理和支持的负担[5]。AD的风险受基因影响显著，尤其是载脂蛋白E ε4（APOE ε4）等位基因，这是散发性AD最常见的遗传风险因素[6]。
TREM2基因的变异也会增加患AD的风险，因为这些变异会损害小胶质细胞功能[7]。此外，糖尿病、高血压和肥胖等代谢和血管疾病会加速淀粉样蛋白积累和神经元损伤[8]。生活方式因素（如慢性压力、抑郁和社会隔离）也会通过加剧神经炎症和海马体萎缩增加风险[9]。睡眠和昼夜节律紊乱也被认为是可改变的风险因素，因为它们与β-淀粉样蛋白清除障碍和认知功能加速衰退密切相关[10]。
阿尔茨海默病的发病机制涉及炎症、蛋白质聚集和代谢紊乱之间的复杂相互作用。C反应蛋白（CRP）在疾病早期阶段从五聚体结构转变为单体结构，从而增强皮质炎症并促进Aβ的产生[11,12,13]，其与认知功能下降高度相关，进一步证实了中枢和系统性炎症在疾病发展中的作用[14]。APOE多态性（尤其是ε4等位基因）通过影响脂质代谢、淀粉样蛋白形成和突触敏感性显著增加疾病风险[15]。tau蛋白的乙酰化也会破坏突触通讯和可塑性，进一步加剧记忆衰退和认知功能下降[16]。
目前AD的诊断主要依靠正电子发射断层扫描（PET）使用florbetapir和florbetaben等淀粉样蛋白配体，以及脑脊液（CSF）中Aβ42、总tau蛋白和磷酸化tau蛋白（p-tau181）的生物标志物检测，这些方法诊断敏感度很高，但受到成本、侵入性和可用性的限制。更重要的是，这些生物标志物显示病变在症状出现前约二十年就已开始，使得无症状诊断非常困难。尽管CSF和PET仍是金标准，但人们正在寻求更好的替代方法，如基于血液的生物标志物、炎症标志物和遗传风险分层。然而，早期轻度认知障碍（MCI）与正常衰老或其他痴呆症的区分仍然具有挑战性，尽管新的生物标志物和神经影像技术令人鼓舞，但在无症状阶段的早期检测仍受常见病理状况、成本和可用性的限制[17]。
目前用于AD的处方药物主要是对症治疗，基于乙酰胆碱酯酶抑制剂和美金刚，后者主要作用于N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体（一种谷氨酸受体）。在AD中，谷氨酸活性通常过高，导致神经元损伤。美金刚部分阻断这些受体，有助于恢复正常谷氨酸信号传导，但无法完全抑制其作用。这些治疗可以逐渐减缓认知功能衰退，但无法阻止疾病进展[18,19]。
最近，如lecanemab等降低淀粉样蛋白的免疫疗法已获得批准，能够清除淀粉样斑块并减缓临床恶化，但存在水肿或出血等风险，需要密切监测[20]。研究还探讨了使用纳米粒子递送系统、鼻内给药和基于外泌体的方法来提高药物脑内生物利用度和穿透血脑屏障（BBB）的可能性[21]。
同时，针对tau蛋白病变、神经炎症、神经再生和多靶点化合物的疗法正处于临床前和早期临床试验阶段[20,21]。尽管前景广阔，但这些疾病修饰疗法尚未广泛应用，患者选择、安全性、长期疗效和成本仍存在挑战。越来越多的证据表明，阿尔茨海默病的病因不仅涉及传统神经递质（如乙酰胆碱、谷氨酸和GABA），还涉及多种细胞因子（如IL-1β、IL-6和TNF-α）[22]。
像PACAP这样的神经肽现在被认为是大脑炎症、可塑性和细胞存活的关键调节因子。垂体腺苷酸环化酶激活多肽（PACAP）因其抗炎、抗细胞死亡和神经营养作用而特别有潜力。在AD模型中的研究表明，它可以保护神经元免受淀粉样蛋白毒性并支持线粒体功能[23,24,25]。由于AD同时涉及免疫功能障碍和神经递质失衡，研究PACAP是一个战略性的方向。研究这一分子可能揭示一个能够解决疾病多个核心问题的单一靶点[图1]。
PACAP概述
PACAP于1989年首次被鉴定为一种下丘脑肽，能够激活垂体细胞中的腺苷酸环化酶[26]。随后的大量研究表明，PACAP及其受体在中枢和周围神经系统中发挥着重要作用，如调节神经发育、神经传导和神经保护[27,28]。PACAP受体属于II类G蛋白偶联受体家族。
PACAP在神经退行性疾病中的作用
作为神经保护的关键调节因子，38个氨基酸组成的PACAP已成为治疗神经退行性疾病的理想候选物。其强大的神经营养、抗凋亡和抗炎作用主要通过PAC1 G蛋白偶联受体介导[39,40,41]。在阿尔茨海默病（AD）中，PACAP表现出广泛的治疗潜力：它可以抑制tau蛋白过度磷酸化，减少氧化应激，并引导APP蛋白向非致淀粉样蛋白途径转化。
PACAP在AD中的作用
PACAP是一种重要的内源性神经保护因子，其缺乏和功能丧失与AD的发病机制有关。一项重要的人类研究表明，AD患者的脑脊液和脑组织中PACAP水平显著降低，表明其保护作用的缺失可能是疾病进展的一个促成因素[43]。鉴于PACAP的多靶点作用机制，这一点尤为重要。
PACAP在AD中的分子效应
PACAP在AD中具有强大的神经保护作用[7,93]。它通过多种关键分子途径发挥作用：刺激AMPK（细胞代谢和能量的关键调节因子），增强自噬和线粒体功能，以及清除β-淀粉样蛋白和过度磷酸化的tau蛋白[37,94,95]。此外，PACAP还能抑制mTOR（雷帕霉素的靶点），从而促进抗炎反应和自噬[37]。
局限性
将PACAP开发为AD治疗药物面临诸多科学和临床挑战。主要问题之一是该领域过度依赖动物模型，而这些模型无法反映人类AD的复杂性和慢性过程，因此无法预测临床疗效。我们对PACAP及其受体在人类疾病进展中的变化了解仍然有限。
结论与未来展望
阿尔茨海默病是一种极其复杂的疾病，但PACAP提供了一种有前景的治疗策略。PACAP作为神经保护的关键调节因子，能够同时应对AD的三个核心病理机制：淀粉样斑块、tau蛋白缠结和神经炎症。研究表明，AD患者体内PACAP水平往往较低，表明大脑的自然防御系统受损。因此，恢复PACAP水平不仅是治疗手段，也是重建大脑防御系统的方式。
Rehana Basri：撰写初稿，概念构思。
Hayder M. Al-kuraishy：撰写初稿，概念构思。
Mohamed N. Fawzy：审稿与编辑。
Mubarak Alruwaili：审稿与编辑，监督。
Gaber El-Saber Batiha：撰写初稿，概念构思。
作者声明没有已知的可能影响本文研究的财务利益或个人关系。
