《Metabolism》：The
SEMA7AN559Y mutation facilitates the development of metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease by inducing ROS/NLRP3-mediated hepatic cell pyroptosis
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代谢性脂肪肝疾病（MASLD）与SEMA7A N559Y突变相关，该突变通过增强与整合素β1的相互作用激活PI3K/Akt通路和NLRP3炎症小体，导致肝氧化应激、脂质代谢紊乱及炎症纤维化，提示靶向SEMA7A-整合素β1通路或为潜在治疗策略。
张晓迅|雷佳欣|赵楠|朱志贤|丁静静|潘琼|刘文月|金晓志|连丽友|郑明珠|柴金
中国重庆第三军医大学（陆军军医大学）第一附属医院（西南医院）消化内科
摘要
背景与目的
代谢功能障碍相关性脂肪性肝病（MASLD）是一种常见的慢性肝脏疾病，可能导致严重的肝脏损伤。本研究旨在评估SEMA7A N559Y突变对MASLD进展的影响，并探索潜在的治疗靶点。
方法
为了研究SEMA7A N559Y突变对MASLD进展的影响，我们生成了Sema7a N557Y（相当于人类的SEMA7A N559Y）杂合突变小鼠。在8周龄时，将野生型和Sema7a N557Y杂合小鼠置于高脂饮食环境中。饮食干预后，对小鼠实施安乐死，并收集血清和肝脏组织进行分析。通过生化检测、组织学分析和Western blotting技术评估SEMA7A N559Y突变对MASLD进展的影响。
结果
Sema7a N557Y突变加剧了高脂饮食小鼠的脂质代谢紊乱，导致肝脏脂肪变性、炎症和纤维化。SEMA7A N559Y突变增强了其与整合素β1的相互作用，激活了PI3K/Akt通路并增加了活性氧（ROS）的产生，从而导致肝脏氧化应激和NLRP3炎性小体的激活。
结论
SEMA7A中的N559Y变异可能与肝脏氧化应激加剧、凋亡增加以及MASLD严重程度提高有关。针对SEMA7A-整合素β1相互作用可能代表一种新的治疗策略。
引言
代谢功能障碍相关性脂肪性肝病（MASLD）也称为代谢功能障碍相关性脂肪性肝炎，它包括一系列从单纯脂肪变性发展而来的病理过程[1,2]。由于其在全球范围内的发病率不断上升以及可能进展为肝硬化或肝细胞癌，MASLD已成为一个重要的全球健康问题[3,4]。遗传和环境因素都会增加MASLD的风险[5]。遗传易感性是MASLD的一个显著风险因素[6]。包括patatin样磷脂酶结构域3（PNPLA3）和跨膜6超家族2（TM6SF2）在内的易感基因与MASLD的发展有关[7]。PNPLA3基因中的非同义变异rs738409 C > G（p.I148M）是MASLD的一个重要遗传风险因素。突变蛋白能够逃避蛋白酶体的降解并在脂滴中积累[8]。然而，仍有许多易感基因尚未被识别。因此，确定是否存在其他遗传因素在MASLD的发展中起重要作用至关重要。
Semaphorin 7A（SEMA7A）属于semaphorin家族，是一种跨膜蛋白，可与整合素和plexisins等受体结合，并参与调节免疫系统和神经系统等多种生物功能[9,11]。SEMA7A有两种形式：一种通过糖磷脂酰肌醇（GPI）位点锚定在细胞膜上，另一种以可溶性形式从细胞表面释放。整合素β1（ITGB1）是SEMA7A的主要功能受体，在与SEMA7A结合后会发生构象变化，从而启动细胞内信号通路[10]。SEMA7A R148W突变会促进肝脏疾病的发展，包括MASLD和家族性肝内胆汁淤积[12,13]。我们之前的研究表明，SEMA7A中的N559Y突变会激活PKC-α信号通路，并增强参与脂肪酸和甘油三酯合成以及肝细胞脂肪酸摄取的关键基因的表达[12]。因此，我们推测SEMA7A N559Y突变会促进脂质代谢紊乱和MASLD的发展。
在本研究中，我们探讨了SEMA7A N559Y突变对MASLD发病机制的影响。研究结果表明，Sema7a N557Y突变在高脂饮食小鼠中促进了肝脏凋亡和炎症。从机制上讲，SEMA7A N559Y突变激活了磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）/Akt通路，加剧了脂质代谢紊乱，并引发了NADH氧化酶（NOX）/活性氧（ROS）的产生。我们的研究提供了初步证据，表明SEMA7A N559Y突变可能是与MASLD相关的潜在遗传因素，并探讨了该突变在MASLD发展中的潜在分子机制。
病例片段
MASLD患者
中国温州医科大学第一附属医院提供了两名SEMA7A N559Y杂合突变MASLD患者和一名匹配对照患者的肝活检组织石蜡切片。本研究已获得温州医科大学第一附属医院伦理委员会的审查和批准。
关于我们的病例筛选过程，我们遵循了既定的临床研究标准。纳入标准：1. 年龄在18至75岁之间
SEMA7A N559Y杂合突变会加重高脂饮食小鼠的MASLD严重程度
在470名经活检确诊的MASLD患者中，通过SEMA7A外显子测序发现了一名患者携带SEMA7A的p.Asn559Tyr杂合突变[12]。为阐明N559Y突变在MASLD中的临床意义，我们从携带和不携带SEMA7A N559Y突变的患者中获取了肝活检样本。组织学检查显示，携带SEMA7A N559Y突变的患者表现出更明显的
讨论
我们的研究表明，SEMA7A N559Y是一种新的风险等位基因，通过多种机制加重MASLD。N559Y突变改变了SEMA7A蛋白的构象和电学性质，增强了其与整合素β1的相互作用，进而激活了PI3K/Akt通路。这种激活上调了与脂质合成相关的酶（FASN、ACC1）和转运蛋白（CD36、FATP2），导致肝脏脂肪变性和脂质积累。值得注意的是，该突变还诱导了
CRediT作者贡献声明
张晓迅：撰写初稿、验证、研究设计、概念构建。雷佳欣：验证、项目管理、研究实施、数据整理。赵楠：验证、研究实施、数据整理。朱志贤：验证、研究实施、数据整理。丁静静：数据整理。潘琼：数据整理。刘文月：资源协调。金晓志：资源协调。连丽友：资源协调。郑明珠：撰写、审稿与编辑、方法学设计、资金争取、数据整理。
致谢
本研究得到了国家自然科学基金（82370577、32171123、82325008）、重庆市自然科学基金博士后科学基金（CSTB2023NSCQ-BHX0179）以及重庆市器官智能生物制造工程研究中心开放项目（CQERC-OIBM20241010）的资助。
