《Signal Transduction and Targeted Therapy》：Inhibin beta A drives colorectal cancer progression through macrophage M2 polarization and mitochondria-dependent ferroptosis suppression
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本研究揭示了INHBA（Inhibin beta A）在结直肠癌（CRC）中的关键作用机制。文章发现INHBA通过稳定线粒体蛋白SLC25A10，激活琥珀酸/SUCNR1轴促进肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）M2极化，同时通过mtGSH/GPX4轴抑制线粒体依赖性铁死亡，从而驱动CRC恶性进展。该研究为开发INHBA靶向抑制剂及联合免疫-铁死亡治疗策略提供了理论依据。
INHBA在结直肠癌中的表达上调与临床预后
研究通过TCGA和GEO数据库分析发现，INHBA在结直肠癌组织中显著高表达，且与患者不良预后密切相关。组织芯片检测结果验证了INHBA在癌组织中的表达水平明显高于癌旁正常组织，生存分析显示INHBA高表达组总生存期显著缩短。多因素Cox回归分析进一步证实INHBA是独立的预后危险因素。
INHBA促进结直肠癌细胞的恶性生物学行为
体内外实验表明，过表达INHBA显著增强结直肠癌细胞的增殖、迁移和侵袭能力，而敲低INHBA则抑制这些恶性表型。Western blot结果显示INHBA调控上皮-间质转化（EMT）相关标志物的表达，提示其通过促进EMT过程增强肿瘤细胞的转移能力。
INHBA促进肿瘤微环境中TAMs的M2极化
通过生物信息学分析和实验验证，研究发现INHBA高表达与肿瘤免疫微环境中巨噬细胞浸润增加密切相关。体外实验发现，INHBA通过条件培养基促进THP-1来源的巨噬细胞向M2表型极化，表现为M2标志物（CD206、CD163）表达上调以及IL-10、Arg-1等因子分泌增加。动物实验进一步证实INHBA调控TAMs的M2极化。
INHBA通过琥珀酸/SUCNR1轴调控TAMs M2极化机制
转录组和代谢组学分析发现，INHBA影响氧化磷酸化通路，显著升高琥珀酸水平。机制研究表明，INHBA与线粒体蛋白SLC25A10相互作用，促进琥珀酸从线粒体向胞质转运和分泌。分泌的琥珀酸通过激活巨噬细胞表面SUCNR1受体，诱导其向M2表型分化。外源性琥珀酸补充实验验证了这一机制。
INHBA通过SLC25A10调控mtGSH/GPX4轴抑制线粒体铁死亡
研究发现INHBA通过上调SLC25A10促进谷胱甘肽（GSH）从胞质向线粒体转运，激活线粒体GSH-GPX4轴，抑制脂质过氧化和铁死亡。线粒体形态观察和铁死亡相关指标检测证实INHBA对线粒体铁死亡的抑制作用。SLC25A10回补实验进一步验证了该通路。
INHBA作为支架蛋白抑制TRIM21介导的SLC25A10泛素化降解
机制深入探讨发现，INHBA作为支架蛋白与E3泛素连接酶TRIM21和SLC25A10形成复合物，抑制TRIM21介导的SLC25A10 K48连锁泛素化降解，从而稳定SLC25A10蛋白水平。免疫共沉淀和泛素化实验证实了这一调控机制。
INHBA通过SLC25A10促进结直肠癌恶性进展
最终功能验证表明，SLC25A10回补可逆转INHBA敲低对结直肠癌细胞增殖、迁移和侵袭的抑制作用，而SLC25A10敲低则逆转INHBA过表达的促进作用。动物实验进一步证实SLC25A10在INHBA驱动肿瘤生长中的关键作用。
该研究系统阐明了INHBA通过双重机制促进结直肠癌进展的新机制，为结直肠癌的靶向治疗提供了新的理论依据和潜在靶点。
