《Translational Oncology》：The HYAL1 paradox in cancer: From complex tumor biology to novel therapeutic strategies
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本综述系统阐述了透明质酸酶1（HYAL1）在肿瘤生物学中的双重角色：一方面通过降解透明质酸（HA）产生具有促血管生成和免疫调节活性的低分子量片段，促进前列腺癌、食管癌等多种恶性肿瘤进展；另一方面在结直肠癌等特定模型中展现抑癌特性。文章深入探讨了HYAL1通过HA-CD44信号轴、MMPs/TIMPs平衡等机制调控肿瘤微环境，并展望了基于HYAL1的溶瘤病毒疗法等新型治疗策略，为靶向HA代谢的精准癌症治疗提供了重要见解。
透明质酸酶1（HYAL1）作为透明质酸（HA）代谢的关键酶，在肿瘤生物学中展现出令人困惑的悖论特性。这篇综述系统梳理了HYAL1在癌症中的双重角色，揭示了其功能的高度情境依赖性。
HYAL1结构及其在HA代谢中的作用
HYAL1是人类血浆中首次纯化的体细胞透明质酸酶，其基因位于染色体3p21.3区域。该酶主要由信号肽、催化结构域、表皮生长因子样结构域和三个N-糖基化位点组成，晶体结构呈现扭曲的(β/α)8-桶状折叠。HYAL1以pH 4.0左右为最适条件，广泛分布于各种组织，主要参与HA的溶酶体降解。在细胞水平，HYAL1与HYAL2协同作用，将高分子量HA降解为更小片段。值得注意的是，恶性组织中HA沉积和周转更为活跃，HYAL1衍生的HA片段（如30-50个糖单位）表现出促血管生成和促有丝分裂活性，支持侵袭性表型。
HYAL1在骨肉瘤中的角色
骨肉瘤是儿童和青少年常见的恶性骨肿瘤，易发生肺转移。研究表明，WNT5B可通过上调HYAL1促进骨肉瘤向肺和肝的转移，同时导致其底物透明质酸的降解。这些发现提示HYAL1在骨肉瘤转移分子通路中扮演关键角色。
HYAL1在前列腺癌中的功能和机制
临床研究显示，HYAL1高表达与侵袭性前列腺癌显著相关，是前列腺切除术后生化复发的独立预测因子。机制上，HYAL1过表达加速HA周转，增强肿瘤细胞运动性和细胞周期进程。分子水平上，HYAL1过表达细胞显示β1-整合素和N-钙粘蛋白上调，增强与纤连蛋白和胶原等细胞外基质成分的粘附。重要的是，HYAL1还能调控细胞内存作用，增强HA和非底物分子（如转铁蛋白）的内化，这一过程严格依赖其催化活性。
HYAL1在结直肠癌（CRC）中的表现
在结直肠粘液腺癌（MAC）中，研究发现HYAL1高表达与良好预后相关。HYAL1可能通过调节MMPs/TIMPs平衡和重组细胞骨架中F-肌动蛋白分布来抑制CRC转移，显示出潜在的肿瘤抑制特性。
HYAL1在食管癌中的作用
在食管鳞状细胞癌（ESCC）中，HYAL1在肿瘤组织、细胞系和肿瘤来源的外泌体中高表达。研究表明，来自HYAL1过表达ESCC细胞的外泌体可抑制M1巨噬细胞极化，促进M2极化，从而增强ESCC细胞活力、侵袭和迁移。机制上，HYAL1与Aurora激酶B（AURKB）相互作用，激活巨噬细胞中的PI3K/AKT信号通路。
HYAL1在胰腺导管腺癌（PDAC）中的复杂角色
PDAC具有高度纤维化的肿瘤微环境，HA异常积累与治疗失败显著相关。HYAL1在PDAC中的调控极为复杂：缺氧条件抑制HYAL1表达，而BET家族蛋白BRD2作为其关键转录调节因子直接结合HYAL1启动子。功能上，HYAL1敲低不仅抑制PDAC细胞增殖，还诱导caspase-3和PARP切割，促进肿瘤细胞凋亡。
HYAL1在乳腺癌和脑转移中的作用
在乳腺癌中，HYAL1水平与脑转移（BM）形成风险正相关。HYAL1及其催化产物低分子量HA（LMW-HA）在乳腺癌细胞周围形成周细胞HA coat，促进肿瘤细胞与脑内皮细胞粘附，破坏内皮完整性，加速脑转移。这一过程依赖HA受体CD44，靶向HYAL1–LMW-HA–CD44信号轴可能成为高风险乳腺癌患者的治疗策略。
靶向HA改善治疗：从理论到应用
肿瘤微环境中过多的HA沉积阻碍抗肿瘤药物的渗透和分布。基于此，HYAL1作为HA降解酶在肿瘤治疗中展现出应用潜力。特别是在溶瘤病毒疗法中，表达HYAL1的重组溶瘤痘病毒（OVV-Hyal1）能有效降解TME中的HA，显著促进瘤内病毒扩散、化疗药物渗透以及免疫细胞浸润和活化，增强化疗、CAR-T细胞疗法和免疫检查点阻断的抗肿瘤疗效。
结论与未来展望
HA代谢在肿瘤进展中起关键作用，HYAL1作为该代谢通路的核心组分，对理解癌症发生机制具有重要意义。当前研究面临HA高周转率、hyaluronidase家族功能冗余等挑战。未来研究应深化机制见解，考虑肿瘤异质性，探索表观遗传调控，并利用新型生物发光探针等技术工具，为开发靶向HA代谢的精准策略奠定基础。
当前研究挑战
HYAL1在癌症中展现令人困惑的双重角色：在某些侵袭性癌症中显示促肿瘤特性，在特定治疗情境下又显示抗肿瘤效果。这种功能悖论凸显了其在肿瘤微环境中的复杂作用。HA的高体内周转率、其合成和降解的双重调节，以及不同透明质酸酶家族成员的功能冗余和竞争，共同阻碍了研究进展。
未来研究方向
新近开发的基于非共价笼蔽荧光素酶的生物发光探针，能够在活体动物和细胞水平动态可视化内源性HYAL1活性，极大促进了对HYAL1生物学功能的评估。未来应重点关注三个方向：深化对HYAL1上游调控机制和下游信号通路的探索；针对特定癌症亚型和疾病阶段进行HYAL1功能的精细分析；以及在不同癌症中表观遗传修饰对HYAL1表达和功能的潜在影响。
结束语
HYAL1在多种癌症类型中的广泛存在及其功能二重性，奠定了其在未来癌症治疗中的巨大潜力——无论是作为免疫治疗的新靶点还是作为化学增敏剂。然而，将这种潜力转化为临床价值，需要清晰理解HYAL1在不同肿瘤类型和微环境中的情境依赖性机制。实现这一目标需要跨学科合作和创新技术平台，从而为开发精准的HA代谢靶向策略奠定坚实基础。
