在接种SARS-CoV-2疫苗后，成人和唐氏综合征儿童的抗体浓度及功能会随年龄增长而下降

《Vaccine》：Antibody concentration and function following SARS-CoV-2 vaccination decrease with age in adults and children with Down syndrome

降低抗体反应与中和能力 老龄化相关免疫缺陷 唐氏综合征群体研究 疫苗类型差异 耐药性管理策略

　　

Bianca M.M. Streng|Lobke C.M. Hensen|Eveline M. Delemarre|Rob S. Binnendijk|Gaby Smits|Gerco den Hartog|Fiona R. van der Klis|Esther de Vries|Judith A. Burger|Marit J. van Gils|Antonia M.W. Coppus|Michel E. Weijerman|Regina Lamberts|Gert de Graaf|Louis J. Bont|Joanne G. Wildenbeest

荷兰乌得勒支大学医学中心Wilhelmina儿童医院儿科传染病与免疫学系

摘要

引言

唐氏综合征（DS）患者的免疫系统存在异常，这在SARS-CoV-2大流行期间表现为更高的发病率和死亡率。我们之前发现，DS成人初次接种SARS-CoV-2疫苗后抗体浓度降低。本研究前瞻性地探讨了DS成人和儿童在初次接种及加强接种SARS-CoV-2疫苗后的抗体反应和功能情况。

方法

我们测量了初次接种和加强接种后抗S和抗RBD抗体的浓度，以及初次接种后的病毒中和滴度（ID₅₀）。DS成人（N = 215）或健康对照组（HC，N = 93）接受了基于mRNA（BNT162b2/mRNA-1273）或基于载体的（ChAdOx1）疫苗的两次初次接种。儿童接受了基于mRNA的疫苗。加强接种也使用的是基于mRNA的疫苗。

结果

所有参与者的抗体浓度都有所上升，但DS组在初次接种mRNA疫苗后（1286 BAU/mL，对比健康对照组2355 BAU/mL，p < 0.001）或基于载体的疫苗后（361 BAU/mL，对比健康对照组592 BAU/mL，p < 0.01），其抗S抗体浓度低于健康对照组。仅在DS组中，抗S抗体浓度随年龄增长而下降（相关系数-0.61，p < 0.001）。在DS儿童中，青少年（12–17岁）的抗S抗体浓度最高（3286 BAU/mL），而12岁以下儿童的抗体浓度低于青少年（1424 BAU/mL，p < 0.01）。加强接种后，所有年龄段的DS组和健康对照组抗S抗体浓度均有所上升。然而，无论初次接种的是mRNA疫苗还是载体疫苗，DS组的抗体浓度仍低于健康对照组。抗RBD抗体的结果与抗S抗体类似。DS成人接种mRNA疫苗后的血清中和能力低于健康对照组（ID₅₀ 120对比健康对照组336，p < 0.001；接种载体疫苗后ID₅₀ 51对比健康对照组95，p < 0.01）。

结论

这是首次同时纳入儿童和成人的DS疫苗免疫学研究。尽管所有参与者的抗体浓度都有所上升，但DS组在初次接种和加强接种SARS-CoV-2疫苗后的抗体浓度和血清中和能力仍低于健康对照组。DS组的疫苗反应缺陷与年龄相关，且随年龄增长而加剧。DS青少年具有最高的抗体浓度，而12岁以下儿童的抗体浓度显著较低。我们的研究结果强调了为DS患者制定针对不同年龄段的个性化免疫策略的必要性。

临床试验注册：NCT05145348

引言

在COVID-19大流行的第一年，唐氏综合征（DS）被证实是感染SARS-CoV-2后病情严重的风险因素[[1], [2], [3], [4]]。DS是全球最常见的染色体异常，2018年荷兰的发病率为9.9/10,000活产婴儿[5]。DS患者通常伴有各种先天性异常、中度至重度智力障碍，并且容易患上甲状腺功能减退症和自身免疫性疾病等并发症[[6], [7], [8]]。此外，DS还与早衰[[9], [10], [11], [12], [13]]和免疫衰老[[14], [15], [16], [17]]有关。除了衰老的影响外，DS患者的免疫系统在年轻时就已经发生改变[18,19]，导致免疫调节紊乱和疫苗反应不佳[[20], [21], [22]]。

所有年龄段的DS成人和儿童都更容易发生呼吸道感染（RTI），住院率和死亡率均高于非DS患者[[23], [24], [25], [26]]。在SARS-CoV-2大流行期间，DS成人住院率较高[[1], [2], [3], [4]]，感染后的死亡风险增加了3–10倍[1,2]。年龄似乎是DS的主要风险因素，40岁以上成人的死亡率最高[1]。即使接种了一到两次SARS-CoV-2疫苗并进行了加强接种，DS仍是一个导致重症和住院的风险因素[[27], [28], [29]]。总体而言，DS儿童受SARS-CoV-2感染的影响较小。在高收入国家进行的DS儿童研究中，虽然症状更为明显，住院率也较高[30,31]，但与健康儿童相比，死亡率没有显著差异。然而，在低收入和中等收入国家，DS儿童的SARS-CoV-2相关疾病更为严重，死亡率高达23.7%[32]。

对SARS-CoV-2疫苗接种后抗体反应的评估显示，DS患者的抗体浓度较低，尽管样本量较小且主要包含成人或青少年[[33], [34], [35]]。与此一致，我们之前也发现DS成人接种SARS-CoV-2疫苗后的抗体浓度低于健康成人[36]。然而，目前尚无关于DS儿童接种SARS-CoV-2疫苗后的抗体反应、加强接种效果以及抗体功能（如中和能力）的数据。

因此，本研究旨在探讨DS成人和儿童在初次接种及首次加强接种SARS-CoV-2疫苗后的抗体反应，并与健康对照组（HC）进行比较。我们特别想了解抗体对不同疫苗类型（mRNA或载体）的中和能力，并评估年龄对DS成人和儿童产生免疫反应的影响。

研究设计与参与者

先前描述的“唐氏综合征患者接种COVID-19疫苗后抗体反应的前瞻性监测”（PRIDE）研究[36]是一项在荷兰进行的前瞻性观察性队列研究，旨在比较DS患者和健康对照组在初次接种和加强接种SARS-CoV-2疫苗后的免疫反应。

结果

2021年2月至2023年2月期间，共有393名参与者参与了PRIDE研究（图1）。在DS组中，263名参与者在T3时间点有样本可用；其中57名（22%）在研究开始前或研究期间曾暴露于SARS-CoV-2。HC组共有99名参与者，其中13名（13%）曾暴露于SARS-CoV-2。基线特征见表1。为进一步分析，排除了曾暴露于SARS-CoV-2的参与者。

所有DS组的儿童和成人

讨论

这是首次在相对较大的DS成人和儿童队列中，比较接种SARS-CoV-2疫苗（mRNA或载体）后的抗体反应和功能的研究。我们的结果显示，所有参与者在初次接种SARS-CoV-2疫苗后均产生了抗体反应。然而，DS成人无论接种mRNA疫苗还是载体疫苗后，其抗体浓度均低于健康对照组。尤其是在接种mRNA疫苗后，抗体浓度有所下降。

作者贡献

B.M.M. Streng、J.G. Wildenbeest和L.J. Bont参与了研究的概念设计和样本收集/数据收集。

A.M.W. Coppus、M.E. Weijerman、R. Lamberts、G. de Graaf、B.M.M. Streng、J.G. Wildenbeest和L.J. Bont参与了参与者招募。

B.M.M. Streng、L.C.M. Hensen、R.S. Binnendijk、G. Smits、G. den Hartog、E.M. Delemarre、M. van Gils、J.A. Burger、L.J. Bont和J.G. Wildenbeest参与了实验室实验和/或数据分析。

作者贡献声明

Bianca M.M. Streng：撰写 – 审稿与编辑、初稿撰写、可视化、数据验证、资源管理、方法学设计、研究实施、资金筹集、数据分析、数据管理、概念构思。Lobke C.M. Hensen：撰写 – 审稿与编辑、数据分析。Eveline M. Delemarre：撰写 – 审稿与编辑、监督。Rob S. Binnendijk：撰写 – 审稿与编辑、数据分析。Gaby Smits：撰写 – 审稿与编辑、数据分析。

资助

本研究得到了荷兰健康研究与发展组织（ZonMw）的资助（项目编号：10430072010004）。

利益冲突声明

作者声明以下可能被视为潜在利益冲突的财务利益和个人关系：LJB与制药公司和其他工业伙伴有定期互动，但未获得个人费用或其他个人利益。乌得勒支大学医学中心（UMCU）从AbbVie、MedImmune、AstraZeneca、Sanofi、Janssen、Pfizer、MSD和MeMed Diagnostics等公司获得了超过10万欧元的资助，用于研究者发起的研究。

致谢

我们非常感谢所有队列参与者的积极参与。