《Vaccine》：Vaccine hesitancy among older adults, urban indigenous and newcomers in Canada: A qualitative comparative study
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本研究针对HPV疫苗接种后宫颈癌筛查策略的调整需求，在丹麦Trial23队列中开展了为期7年的随访研究。结果显示，四价HPV疫苗对HPV16/18相关的CIN2+（宫颈上皮内瘤变2级及以上）保护效力高达95%，但非疫苗覆盖的高危型HPV（如HPV31/33/45/52/58）已成为接种者CIN2+的主要病因。该研究为HPV疫苗接种后宫颈癌筛查策略的优化提供了关键证据。
宫颈癌是全球女性最常见的癌症之一，而人乳头瘤病毒（HPV）感染是其最主要的病因。随着HPV疫苗的广泛接种，宫颈癌的预防迎来了革命性的变化。然而，随着接种疫苗的女性群体逐渐进入常规筛查年龄，一个新的问题摆在了医学界面前：当疫苗有效清除了HPV16和HPV18这两种最危险的病毒亚型后，宫颈癌前病变的“元凶”是否发生了改变？为了回答这个问题，来自丹麦的研究团队进行了一项大规模、长期的研究。
为了探究HPV疫苗接种对宫颈癌前病变基因型分布的真实影响，来自丹麦西兰大学医院健康研究中心和哥本哈根大学的研究团队，在Mette Hartmann Nonboe和George Napolitano的带领下，对丹麦Trial23队列进行了深入分析。该研究旨在比较接种与未接种四价HPV疫苗的女性中，经组织学确诊的宫颈上皮内瘤变2级及以上（CIN2+）病变的HPV基因型特异性检出率。这项研究结果对于指导未来宫颈癌筛查策略的调整具有至关重要的意义。
研究人员主要运用了以下关键技术方法：首先，他们建立了一个基于人群的队列，纳入了1994年出生、在2017年进入丹麦国家筛查计划的15,668名女性，其中95%接种过四价HPV疫苗，5%未接种。其次，他们对随访期间首次诊断为CIN2+的组织活检样本进行了HPV基因分型，使用了Seegene Allplex HPV28检测试剂盒，该技术能够检测28种HPV亚型。最后，他们采用Cox比例风险模型来估计不同HPV基因型分组发生CIN2+的风险比（HR），以评估疫苗的保护效力。
研究结果
1. 研究人群与基线特征
最终研究人群共纳入15,668名女性，其中接种疫苗者14,847人（94.8%），未接种者821人（5.2%）。在超过7年的随访期间，共记录了584例CIN2+事件。接种疫苗女性的CIN2+发病率为5.3/1000人年，显著低于未接种女性的12.1/1000人年。
2. 疫苗对CIN2+的总体保护效力
与未接种疫苗的女性相比，接种疫苗的女性发生CIN2+的总体风险降低了56%（HR: 0.44; 95% CI: 0.34–0.57）。这表明四价HPV疫苗在长期随访中依然表现出强大的保护效果。
3. HPV基因型特异性保护效力
研究对CIN2+病变进行了详细的HPV基因分型，并采用分层分类法进行分析。结果显示，四价疫苗对HPV16/18相关的CIN2+提供了高达95%的显著保护（HR: 0.05; 95% CI: 0.03–0.09）。对于由HPV31/33/45/52/58（这些亚型包含在九价疫苗中）引起的CIN2+，疫苗也显示出32%的风险降低趋势，但这一结果未达到统计学显著性（HR: 0.68; 95% CI: 0.43–1.09）。对于其他高危型HPV（如35/39/51/56/59/68）相关的CIN2+，风险降低30%，同样未达到统计学显著性。
4. 接种者CIN2+病变的HPV基因型分布
在接种疫苗的女性中，CIN2+病变的HPV基因型分布发生了显著变化。仅有4.2%的CIN2+病变检测出HPV16/18阳性，而在未接种者中，这一比例高达41.1%。相反，在接种者中，由HPV31/33/45/52/58引起的CIN2+占比达到51.9%，成为最主要的病因。此外，由其他高危型HPV和低危型HPV引起的CIN2+在接种者中也占有相当比例。
研究结论与讨论
本研究提供了强有力的证据，证实了四价HPV疫苗在接种后长达15年的时间内，依然能有效降低高危型宫颈病变的发生风险。研究最核心的发现是，疫苗对HPV16/18相关的CIN2+提供了高达95%的显著保护，这与其设计初衷高度一致。然而，随着HPV16/18相关病变的大幅减少，非疫苗覆盖的高危型HPV，特别是HPV31/33/45/52/58，已成为接种者中CIN2+病变的主要病因。这一现象被称为“临床去掩蔽”（clinical unmasking），即随着疫苗型HPV的清除，原本被掩盖的非疫苗型HPV相关病变在统计学上变得更加突出。
这一发现具有重要的公共卫生意义。它表明，尽管HPV疫苗极大地降低了宫颈癌的总体风险，但宫颈筛查在接种人群中依然不可或缺。然而，筛查策略必须进行适应性调整。传统的筛查方法可能不再适用于接种人群，因为病变的病因谱已经发生了根本性改变。未来的筛查策略可能需要考虑延迟筛查起始年龄、延长筛查间隔，并采用基于HPV基因分型的风险分层管理，以更精准地识别高风险个体，同时减少对低风险个体的过度诊疗。
该研究也存在一些局限性。例如，未接种疫苗的对照组人数较少（仅占5%），且可能存在“指征混杂”（confounding by indication），即选择不接种疫苗的女性可能在健康行为或社会人口学特征上与接种者存在系统性差异，这可能会影响结果的解释。此外，CIN2+病变中普遍存在多种HPV亚型共感染，虽然研究采用了分层分类法来识别主要致病亚型，但精确归因仍存在一定挑战。
综上所述，这项研究为HPV疫苗接种后宫颈癌筛查策略的优化提供了关键的科学依据。它强调了在“后疫苗时代”，宫颈癌的预防需要从“一刀切”的筛查模式，转向更加精准、个体化的风险分层管理策略。
