《Oxford Medical Case Reports》：Durable clinical and metabolic response to Trastuzumab Deruxtecan in heavily Pretreated male HER2-low metastatic breast cancer: a case report
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为解决男性乳腺癌（MBC）因罕见而被排除在关键临床试验之外，导致HER2低表达靶向治疗证据缺失的问题，研究人员开展了一项关于德曲妥珠单抗（T-DXd）治疗经治男性HER2低表达转移性乳腺癌的病例研究。结果显示，患者在接受T-DXd治疗后实现了完全代谢缓解（CMR），且无≥2级毒性，支持了该药物在男性患者中的疗效与安全性，并呼吁在临床试验中纳入更多男性患者。
在乳腺癌的诊疗版图中，男性患者常常是那个被遗忘的“少数派”。尽管男性乳腺癌（MBC）仅占所有乳腺癌病例的不到1%，但其发病率在过去几十年间却呈现出不容忽视的增长趋势。更令人担忧的是，由于病例稀少，男性患者往往被系统性地排除在决定未来治疗方向的重大临床试验之外。这意味着，当医生为男性患者制定治疗方案时，他们不得不“借用”基于女性患者数据得出的指南，这无疑是一种“证据的缺失”。
这种性别差异在近年来备受关注的HER2低表达（HER2-low）领域尤为突出。HER2低表达，即免疫组化（IHC）评分为1+或2+但原位杂交（ISH）为阴性，在女性乳腺癌中约占HER2阴性病例的一半。而研究表明，男性乳腺癌中HER2低表达的比例可能更高，甚至超过70%。德曲妥珠单抗（T-DXd）作为一种革命性的抗体药物偶联物（ADC），在DESTINY-Breast04等关键试验中，已证实能显著改善HER2低表达转移性乳腺癌患者的无进展生存期（PFS）。然而，这些试验中男性患者的比例极低，导致其在男性中的疗效和安全性数据几乎为空白。
为了填补这一关键证据缺口，来自摩洛哥拉巴特国家肿瘤研究所（INO）的Oumaima Lamsyah及其团队在《Oxford Medical Case Reports》上发表了一篇病例报告。该研究通过报道一例76岁、经多线治疗失败的男性HER2低表达转移性乳腺癌患者，在接受T-DXd治疗后获得持久缓解的案例，为这一特殊人群的治疗提供了宝贵的临床证据。
关键技术与方法
本研究主要采用回顾性病例分析的方法，详细记录了一名76岁男性患者的完整诊疗历程。研究团队通过查阅病历资料，系统梳理了患者从2008年首次诊断到2024年接受T-DXd治疗期间的完整治疗史。在评估治疗反应时，研究团队主要依赖影像学检查，特别是氟代脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描/计算机断层扫描（FDG PET/CT），通过对比治疗前后的图像来评估肿瘤的代谢活性变化，从而确定完全代谢缓解（CMR）等疗效指标。同时，研究还监测了肿瘤标志物癌抗原15-3（CA 15-3）的水平变化，作为评估疾病进展的辅助指标。此外，研究团队严格按照不良事件通用术语标准（CTCAE）v5.0对治疗期间出现的副作用进行分级和记录，以评估T-DXd在男性患者中的安全性。
研究结果
病例基本情况
患者为76岁男性，无显著合并症。2008年，他被诊断为左乳浸润性癌（22x12 mm，II级，HR+，HER2 3+），接受了乳房切除术、辅助化疗、放疗和他莫昔芬治疗（后因血栓栓塞而停用）。2020年，患者因进行性呼吸困难、乏力和体重减轻就诊，影像学检查发现双肺小结节及多处高代谢病灶，经活检证实为转移性腺癌，且与原发乳腺癌一致。值得注意的是，转移灶的分子分型为HR+，HER2 IHC 1+，ISH阴性，符合HER2低表达的定义。
既往治疗史
在启动T-DXd治疗前，患者已接受了多线系统性治疗，但疾病持续进展。具体治疗史如下：
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一线治疗：紫杉醇，获得完全缓解（PET），无进展生存期（PFS）为6个月。
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二线治疗：艾日布林，疾病稳定，PFS为3个月。
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三线治疗：卡培他滨，部分缓解，PFS为13个月。
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四线治疗：长春瑞滨，疾病稳定，PFS为5个月。
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五线治疗：吉西他滨，疾病稳定，但因3级体液潴留而停药，PFS为4个月。
T-DXd治疗反应与安全性
2024年4月，因患者出现症状性淋巴结进展且CA 15-3水平升高至42.8 IU/ml，研究团队决定启动T-DXd治疗（5.4 mg/kg，每3周一次）。
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疗效评估：治疗4个周期后，PET/CT显示达到完全代谢缓解（CMR），CA 15-3降至35.6 U/ml。治疗8个周期后，CMR得以维持。至第13个周期时，PET/CT发现右侧锁骨上区出现孤立性高摄取灶（SUVmax2.8），但无临床症状且CA 15-3稳定（38.2 U/ml）。多学科团队（MDT）综合评估后，认为患者仍持续获益，决定继续T-DXd治疗。
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安全性评估：在整个治疗过程中，患者未发生间质性肺病（ILD）这一T-DXd最受关注的严重不良反应。仅报告了1级恶心、1级乏力和1级脱发等轻微副作用，未发生≥2级毒性。
结论与讨论
本研究报道了一例在五线治疗失败后，接受T-DXd治疗仍能获得持久完全代谢缓解的男性HER2低表达转移性乳腺癌病例，且治疗耐受性良好。这一发现具有多重重要意义。
首先，它有力地证明了HER2低表达状态在男性乳腺癌中同样是一个可操作的靶点。T-DXd在男性患者中展现出的显著疗效，挑战了HER2低表达生物学特征存在性别差异的假设。事实上，男性乳腺癌中HR阳性、HER2低表达的高比例，可能使其成为ADC治疗的理想人群。有临床前证据表明，雌激素信号通路可能增强HER2膜再循环，从而放大T-DXd的“旁观者效应”，这或许能解释本病例中观察到的超长缓解期。
其次，该病例凸显了将男性患者排除在临床试验之外的不合理性。DESTINY-Breast04等关键试验中男性患者比例极低，导致临床指南在男性患者中的应用缺乏直接证据。本病例为T-DXd在男性中的疗效和安全性提供了宝贵的“现实世界”证据，支持了在未来的乳腺癌临床试验中纳入更多男性患者，以弥合长期存在的性别差异。
最后，该病例展示了T-DXd在男性患者中可能具有更优的安全性。尽管患者既往接受过多种骨髓抑制药物且存在肺转移，但并未发生间质性肺病（ILD），且仅出现轻微毒性。这提示，性别相关的药代动力学或生物学差异可能影响药物的毒性谱，值得进一步研究。
综上所述，本研究不仅为T-DXd治疗男性HER2低表达转移性乳腺癌提供了有力的临床证据，更呼吁在临床实践中对男性患者进行常规的HER2低表达检测，并在未来的临床试验设计中实现性别包容，以期为所有乳腺癌患者提供更精准、更平等的治疗。
