《Brain Research》：Neurodevelopmental origins of neurodegeneration: a lifespan perspective on brain vulnerability
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神经退行性疾病与早期神经发育异常密切相关，遗传、表观遗传及环境因素通过影响神经发生、突触修剪和线粒体功能等关键过程，导致长期脑功能异常和炎症。肠道-脑轴作为连接早期微生物群紊乱与成年期神经退化的中介机制，其失调可能引发神经免疫异常。本文提出整合发育期分子标记、精准医疗和生命周期干预策略，以早期检测和预防神经退行性疾病。
作者列表：Spandana Rajendra Koppali、Nasir Vadia、Pooja Varma、Swati Mishra、Neha Joshi、Pooja Bansal、Shaker Al-Hasnaawei、Ashish Singh Chauhan、Hardik Jain、Deepak Nathiya、Anita Devi、Hanish Singh Jayasingh Chellammal、Priyanka Gupta、Pranay Wal、Sushruta Koppula
韩国首尔广津区世宗大学生物科学与生物技术系，邮编05006
摘要
神经退行性疾病（包括阿尔茨海默病、帕金森病和肌萎缩侧索硬化症）的研究日益表明，这些疾病的起源与早期神经发育过程中的紊乱有关。本文综述了遗传因素、表观遗传因素和环境因素如何在关键时期影响大脑发育，从而增加个体日后患神经退行性疾病的风险。孕期和婴儿期的不良因素（如母亲的压力、营养不良、感染和环境毒素）会改变重要的发育过程，导致长期的健康脆弱性。将这些早期干扰与神经退行性结果联系起来的机制包括持续的线粒体功能障碍、慢性神经炎症、氧化应激增加以及异常的突触修剪，所有这些都会导致神经元逐渐受损和功能失调。本文还讨论了肠道-大脑轴的作用，即早期微生物群失衡会改变神经免疫信号传导和炎症反应，进而影响对年龄相关神经疾病的易感性。在此背景下，本文强调了新兴的分子和影像生物标志物，它们能够检测出可能在临床症状出现前数十年就已存在的细微神经发育异常。文章强调了早期干预的必要性，包括优化母亲的营养状况、管理孕期压力以及针对微生物组的策略，作为降低长期神经疾病风险的潜在手段。此外，本文还提出了整合精准医疗方法的建议，以实现个体化的风险评估和发育途径的治疗靶向。从生命周期的角度出发，本文主张在神经学领域从被动应对转向主动预防。
引言
神经退行性疾病（如阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）和肌萎缩侧索硬化症（ALS）通常被认为是与衰老相关的疾病。然而，最新研究表明，这些疾病的起源可能早在神经发育阶段就已开始。因此，本文主张从单纯关注衰老转向关注整个生命周期，特别是那些对大脑健康具有决定性影响的发育关键窗口（Lamptey等人，2022年；Pathak等人，2022年）。在发育的早期阶段，大脑会经历一系列精密协调的事件，如神经发生、突触修剪和髓鞘形成，这些过程对于构建最佳神经网络至关重要。这些过程的调控受到遗传因素、表观遗传因素和环境因素的复杂相互作用的影响（Jellinger，2010年；Wareham等人，2022年）。然而，在这一关键时期遇到不利条件（如孕期母亲的压力、营养不良或环境毒素）会干扰这些过程，从而产生持久的影响。例如，怀孕期间的炎症或氧化应激会损害线粒体功能、破坏突触可塑性，并激活大脑的免疫系统——这些过程与神经退行性疾病的发病密切相关（Nazzari等人，2023年；Sly等人，2021年）。
“发育编程”指的是早期生活中的负面经历如何改变我们的身体系统，从而对基因表达、大脑炎症和细胞代谢产生长期影响。这些变化使得大脑在衰老过程中更容易受到进一步损伤，增加了神经退行性疾病的概率。这一联系凸显了关注我们一生中大脑健康的重要性。它提醒我们，不应仅关注老年期的干预措施，还应从早期就开始解决风险因素（Bale等人，2010年；Sutton等人，2016年）。最近的研究表明，肠道-大脑轴在连接早期生活经历与后期神经结果方面起着作用。在发育的关键时期，肠道微生物群的紊乱会影响全身的炎症和大脑的免疫反应，最终影响大脑发育。通过研究神经发育和神经退行性过程，本文旨在揭示这两个生命阶段之间的联系。这种全面的方法有助于开发早期干预和预防策略，并为通过早期诊断和量身定制的治疗手段来减少神经退行性疾病的影响提供见解。
大脑脆弱性的神经发育编程
大脑对神经退行性疾病的易感性与其早期发育密切相关。“神经发育编程”指的是早期生活经历对大脑结构和功能的持久影响。在发育的关键阶段，遗传因素、表观遗传因素和环境因素共同作用，塑造了新神经元的形成（神经发生）、不必要的连接消除（突触修剪）等重要过程。
神经退行性疾病的神经发育起源机制
遗传因素、细胞因素和环境因素的相互作用从早期就破坏了大脑的完整性，从而在后期导致神经退行性疾病。下文将探讨将神经退行性疾病与早期发育紊乱联系起来的主要途径（Lin等人，2017年；Wu等人，2024年）。
具有神经发育根源的神经性疾病
许多传统上被认为是与年龄相关的神经性疾病实际上起源于神经发育过程。在大脑发育的关键时期受到干扰，会增加个体患阿尔茨海默病、帕金森病和肌萎缩侧索硬化症等疾病的风险。尽管这些疾病在临床表现和发病年龄上有所不同，但它们都存在与遗传因素、表观遗传因素和环境因素相关的共同脆弱性（Marzola等人，2023c；Rivero-Segura等人，2020年）。
用于评估生命周期大脑脆弱性的生物标志物
识别和利用生物标志物对于理解和减轻早期大脑脆弱性对神经退行性疾病的影响至关重要。这些生物标志物可以揭示发育过程中的分子和结构变化，从而作为预测整个生命周期疾病风险的工具（Ahmad等人，2023年）。
肠道-大脑轴在生命周期神经退行性疾病中的作用
肠道-大脑轴影响神经发育和大脑健康；虽然动物数据和部分人类研究显示早期微生物群失衡可能会调节后期的脆弱性，但关于神经退行性结果的因果证据仍然有限且存在争议。迷走神经是肠道和大脑之间的主要副交感神经通路，在胚胎发生早期就开始形成，并在出生后继续成熟。其传入感觉纤维在孤束核（NTS）中形成突触，从而影响...
治疗机会和干预措施
最新研究发现，早期干预可能会影响与后期神经退行性疾病风险相关的神经发育途径。临床前研究表明，改变孕期或出生后的环境可以显著减少疾病相关的损伤。例如，在阿尔茨海默病的小鼠模型中，围产期胆碱补充可以降低淀粉样蛋白积累并通过表观遗传重塑改善认知功能。同样，新生儿期的环境丰富化可以提高突触的韧性...
未来方向和挑战
要进一步理解神经退行性疾病，需要转向更加专业化、跨学科的综合研究范式。遗传数据、环境数据和表观遗传数据的结合可以更清晰地揭示早期经历如何为神经退行性疾病埋下隐患。为此，需要应用单细胞RNA测序、基因编辑（CRISPR-Cas9）和先进的神经成像技术等前沿技术。
结论
了解神经退行性疾病的神经发育起源有助于我们理解早期因素如何塑造长期的大脑脆弱性。遗传编程、环境暴露和发育关键时期的表观遗传修饰显著影响大脑健康，并决定个体对神经退行性疾病的易感性。整合先进的分子生物学、影像学和微生物组生物标志物技术有望实现早期检测...
<未引用的参考文献>
